Vnitr Lek 2013, 59(9):782-793

Hodnocení vybraných ukazatelů apoptózy a angiogeneze u chronické lymfocytární leukemie

M. Motyčková1,*, L. Smolej1, C. Andrýs2, V. Řezáčová2, V. Řeháček3, M. Šimkovič1, D. Belada1, P. Žák1
1 IV. interní hematologická klinika Lékařské fakulty a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.
2 Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.
3 Transfuzní oddělení Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prim. MUDr. Vít Řeháček

Úvod:
Jedním z hlavních trendů u chronické lymfocytární leukemie (CLL) se v posledních letech stalo hledání nových prognostických faktorů umožňujících zpřesnit prognózu, a předpovědět tak klinický průběh onemocnění již v době stanovení diagnózy s možností načasování a přizpůsobení intenzity léčby individuálnímu riziku nemocného.


Pacienti a metody, cíle práce:
Cílem naší práce bylo zhodnocení prognostického významu vybraných ukazatelů apoptózy a angiogeneze: byly měřeny sérové koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) a transformujícího růstového faktoru β-1 (TGF-β1) metodou ELISA a exprese receptoru typu II pro TGF-β (TGFβRII) a receptoru typu 2 pro fibroblastový růstový faktor (FGFR2) průtokovou cytometrií na lymfocytech periferní krve u 75 neléčených pacientů s CLL (47 mužů a 28 žen, medián věku 65 let, rozmezí 38-82 let).

Výsledky:
Sérové koncentrace TNF-α byly významně vyšší u nemocných s CLL v porovnání s kontrolní skupinou (p < 0,0001) a byly spojeny s nepříznivou prognózou: významně vyšší TNF-α měli nemocní s vysokým rizikem dle Raie v porovnání s nemocnými s nízkým i středním rizikem (p = 0,0008, resp. p = 0,0097), nemocní s vysokou hodnotou sérového β2-mikroglobulinu (p = 0,045), masivní lymfadenopatií (p = 0,0083), nemutovanými geny pro variabilní části těžkých řetězců imunoglobulinů (p = 0,041) a nepříznivými cytogenetickými aberacemi (p = 0,0014). Nemocní s progresí CLL měli významně vyšší hodnoty TNF-α než nemocní se stabilním průběhem (p = 0,0009) a období do zahájení léčby bylo významně kratší u pacientů s vyššími koncentracemi TNF-α (p = 0,0049). Zvýšené koncentrace TGF-β1 byly naopak spojeny s příznivou prognózou: významně vyšší TGF-β1 byl zjištěn u nemocných s nízkým rizikem dle Raie v porovnání s vysokým rizikem (p = 0,011), u nemocných bez masivní lymfadenopatie (p = 0,041), s mutovanými IgVH geny (p = 0,012) a negativitou ZAP-70 (zeta-asociovaný protein o 70 kilodaltonech) (p = 0,044). Nemocní s progredující chorobou měli významně nižší hodnoty TGF-β1 než nemocní se stabilním onemocněním (p = 0,0014). Období do zahájení léčby bylo významně delší u nemocných s vyšším TGF-β1 (p = 0,016). U nemocných s vysokým rizikem dle Raie v porovnání s nemocnými s nízkým rizikem byla zjištěna významně nižší exprese TGFβRII (p = 0,022). Prognostický význam exprese FGFR2 nebyl prokázán. Statisticky významnými a nezávislými prognostickými faktory pro celkové přežití byly zvýšené sérové koncentrace TNF-α a masivní lymfadenopatie (p = 0,036, resp. p = 0,047).

Závěr:
Další výzkum TNF-α a TGF-β je cenný nejen z prognostického, ale také léčebného hlediska, neboť signální dráhy těchto cytokinů by se mohly stát terapeutickým cílem u nemocných s CLL.

Klíčová slova: chronická lymfocytární leukemie; prognóza; TNF-α; TGF-β1; TGFβRII; FGFR2; apoptóza; angiogeneze

Assessment of selected markers of apoptosis and angiogenesis in chronic lymphocytic leukemia

Introduction:
Search for new prognostic markers in order to improve prognostic accuracy and predict clinical outcome at the time of diagnosis has recently become one of the major trends in chronic lymphocytic leukemia (CLL).


Patients and methods, aim of study:
The aim of our study was assessment of selected markers of apoptosis and angiogenesis and their potential as new prognostic factors. We evaluated serum levels of tumor necrosis factor α (TNF-α) and transforming growth factor β-1 (TGF-β1) using comercially available enzyme-linked immunosorbent assay; furthemore, we quantified expression of type II receptor for transforming growth factor beta (TGFβRII) and type 2 receptor for fibroblast growth factor-2 (FGFR2) on CLL cells using flow cytometry analysis in 75 previously untreated patients with CLL (47 males and 28 females, median age, 65 years, range 38-82) and healthy donors.

Results:
We found significantly elevated TNF-α in patients with CLL compared to the control group (p < 0.0001); high expression of TNF-α was associated with unfavourable prognosis: significantly higher concentrations were found in patients with Rai high-risk group compared to low and intermediate-risk group (p = 0.0008 and p = 0.0097), with high serum β2-microglobulin (p = 0.045), massive lymphadenopathy (p = 0.0083), unmutated genes for variable region of immunoglobulin heavy chain (IgVH) (p = 0.041) and unfavourable cytogenetic aberrations (p = 0.0014). In addition, patients with progressive CLL had significantly higher TNF-α than those with stable clinical course (p = 0.0009); time to treatment was significantly shorter in patients with higher TNF-α (p = 0.0049). Higher TGF-β1 concentrations were associated with favourable subgroups: with Rai low-risk group compared to high-risk group (p = 0.011), patients without massive lymphadenopathy (p = 0.041), patients with mutated IgVH (p = 0.012) and ZAP-70 negativity (zeta-associated protein of 70 kilodaltons) (p = 0.044). Patients with progressive CLL had significantly lower TGF-β1 levels than those with stable course (p = 0.0014) and time to treatment was significantly longer in patients with higher TGF-β1 (p = 0.016). Patients with Rai high-risk group had significantly lower TGFβRII expression than those with low-risk group (p = 0.022). The prognostic significance of FGFR2 was not found. Significant and independent prognostic factors for overall survival were high serum concentrations of TNF-α and massive lymphadenopathy (p = 0.036, resp. p = 0.047).

Conclusion:
Based on our results, TNF-α and TGF-β1 possess prognostic significance in CLL; further research in this direction may also be important therapeutically, because these signal pathways could serve as possible treatment targets.

Keywords: chronic lymphocytic leukemia; prognosis; TNF-α; TGF-β1; TGFβRII; FGFR2; apoptosis; angiogenesis

Vloženo: 18. únor 2013; Přijato: 21. duben 2013; Zveřejněno: 1. září 2013  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Motyčková M, Smolej L, Andrýs C, Řezáčová V, Řeháček V, Šimkovič M, et al.. Hodnocení vybraných ukazatelů apoptózy a angiogeneze u chronické lymfocytární leukemie. Vnitr Lek. 2013;59(9):782-793.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Vroblová V, Smolej L, Vrbacký F et al. Biological prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia. Acta Medica (Hradec Kralove) 2009; 52: 3-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Zanioni A, Imperiali FG, Pasquini C et al. Cytokine modulation of nuclear factor-kB activity in B-chronic lymphocytic leukemia. Exp Hematol 2003; 31: 185-190. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Meinhardt G, Wendtner CM, Hallek M. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia: factors and signaling pathways regulating cell growth and survival. J Mol Med (Berl) 1999; 77: 282-293. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Gerondakis S, Strasser A. The role of Rel/NF-kappaB transcription factors in B lymphocyte survival. Semin Immunol 2003; 15: 159-166. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Digel W, Porzsolt F, Schmid M et al. High levels of circulating soluble receptors for tumor necrosis factor in hairy cell leukemia and type B chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest 1992; 89: 1690-1693. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Rosati E, Sabatini R, Tabilio A et al. B-chronic lymphocytic leukemia cells exert an in vitro cytotoxicity mediated by tumor necrosis factor alpha. Leuk Res 2005; 29: 829-839. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Ferrajoli A, Keating MJ, Manshouri T et al. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plasma level in patients having chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 1215-1219. Přejít k původnímu zdroji...
    8. Kast RE, Altschuler EL. Anti-apoptosis function of TNF-alpha in chronic lymphocytic leukemia: lessons from Crohn's disease and the therapeutic potential of bupropion to lower TNF-alpha. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2005; 53: 143-147.
    9. Trentin L, Zambello R, Agostini C et al. Expression and regulation of tumor necrosis factor, interleukin-2, and hematopoietic growth factor receptors in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1994; 84: 4249-4256. Přejít k původnímu zdroji...
    10. Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias: Second Edition, revised and Expanded. New York: Marcel Dekker, Inc. 2001: 118-141. Přejít k původnímu zdroji...
    11. Waage A, Espevik T. TNF receptors in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 13: 41-46. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Munzert G, Kirchner D, Stobbe H et al. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 gene overexpression in B-cell chronic lymphocytic leukemia: analysis of NF-kappa B/Rel-regulated inhibitors of apoptosis. Blood 2002; 100: 3749-3756. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Bojarska-Junak A, Hus I, Szczepanek E et al. Peripheral blood and bone marrow TNF and TNF receptors in early and advanced stages of B-CLL in correlation with ZAP-70 protein and CD38 antigen. Leuk Res 2008; 32: 225-233. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Singer M, Assem M, Abdel AB et al. Role of TNF-alpha as a survival prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia patients. Egypt J Immunol 2011; 18: 51-60.
    15. Lech-Maranda E, Grzybowska-Izydorczyk O, Wyka K et al. Serum tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 levels as markers to predict outcome of patients with chronic lymphocytic leukemia in different risk groups defined by the IGHV mutation status. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2012; 60: 477-486. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Huang SS, Huang JS. TGF-beta control of cell proliferation. J Cell Biochem 2005; 96: 447-462. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Dong M, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta in hematologic malignancies. Blood 2006; 107: 4589-4596. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Buske C, Becker D, Feuring-Buske M et al. TGF-beta and its receptor complex in leukemic B-cell precursors. Exp Hematol 1998; 26: 1155-1161. Přejít na PubMed...
    19. von Bergwelt-Baildon M, Maecker B, Schultze J et al. CD40 activation: potential for specific immunotherapy in B-CLL. Ann Oncol 2004; 15: 853-857. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Fuchs O. Úloha signální dráhy indukované transformačním růstovým faktorem beta při vzniku nádoru. Klin Onkol 2002; 15: 7-16.
    21. Pertovaara L, Kaipainen A, Mustonen T et al. Vascular endothelial growth factor is induced in response to transforming growth factor-beta in fibroblastic and epithelial cells. J Biol Chem 1994; 269: 6271-6274. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Friedenberg WR, Salzman SA, Phan SM et al. Transforming growth factor-beta and multidrug resistance in chronic lymphocytic leukemia. Med Oncol 1999; 16: 110-118. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Circulating proangiogenic cytokines and angiogenesis inhibitor endostatin in untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Mediators Inflamm 2003; 12: 167-171. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Ho CL, Phyliky RL, Li CY. B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation of clinical stages with angiogenic cytokine expression. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2006; 14: 154-160. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. DeCoteau JF, Knaus PI, Yankelev H et al. Loss of functional cell surface transforming growth factor beta (TGF-beta) type 1 receptor correlates with insensitivity to TGF-beta in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 5877-5881. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Lagneaux L, Delforge A, Bron D et al. Heterogenous response of B lymphocytes to transforming growth factor-beta in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: correlation with the expression of TGF-beta receptors. Br J Haematol 1997; 97: 612-620. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Schiemann WP, Rotzer D, Pfeifer WM et al. Transforming growth factor-beta (TGF-beta)-resistant B cells from chronic lymphocytic leukemia patients contain recurrent mutations in the signal sequence of the type I TGF-beta receptor. Cancer Detect Prev 2004; 28: 57-64. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. R Romano S, Mallardo M, Chiurazzi F et al. The effect of FK506 on transforming growth factor beta signaling and apoptosis in chronic lymphocytic leukemia B cells. Haematologica 2008; 93: 1039-1048. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Lagneaux L, Delforge A, Bernier M et al. TGF-beta activity and expression of its receptors in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1998; 31: 99-106. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Okada-Ban M, Thiery JP, Jouanneau J. Fibroblast growth factor-2. Int J Biochem Cell Biol 2000; 32: 263-267. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Baguma-Nibasheka M, Li AW, Osman MS et al. Coexpression and regulation of the FGF-2 and FGF antisense genes in leukemic cells. Leuk Res 2005; 29: 423-433. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Bairey O, Zimra Y, Shaklai M et al. Bcl-2 expression correlates positively with serum basic fibroblast growth factor (bFGF) and negatively with cellular vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2001; 113: 400-406. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Smolej L, Benešová P. Význam angiogeneze u maligních nádorů. Acta Medica Suppl 2005; 48: 69-72. Přejít k původnímu zdroji...
    34. Smolej L, Andrýs C, Maisnar V et al. Plasma concentrations of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in lymphoproliferative disorders. Acta Medica (Hradec Kralove) 2005; 48: 57-58. Přejít k původnímu zdroji...
    35. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Cladribine decreases the level of angiogenic factors in patients with chronic lymphocytic leukemia. Neoplasma 2002; 49: 145-148. Přejít na PubMed...
    36. Smolej L, Andrýs C, Krejsek J et al. Bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF) a cévní endotelový růstový faktor (VEGF) jsou zvýšeny v plazmě periferní krve nemocných s chronickou lymfocytární leukemií a klesají po intenzivní léčbě obsahující fludarabin. Vnitř Lék 2007; 53: 1171-1176. Přejít na PubMed...
    37. Molica S, Vitelli G, Levato D et al. Clinicoprognostic implications of increased serum levels of vascular endothelial growth factor and basic fibroblastic growth factor in early B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer 2002; 86: 31-35. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Molica S, Cutrona G, Vitelli G et al. Markers of increased angiogenesis and their correlation with biological parameters identifying high-risk patients in early B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res 2007; 31: 1575-1578. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Bairey O, Boycov O, Kaganovsky E. All three receptors for vascular endothelial growth factor (VEGF) are expressed on B-chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Leuk Res 2004; 28: 243-248. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptors in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur Cytokine Netw 2005; 16: 41-46.
    41. Allouche M, Bayard F, Clamens S et al. Expression of basic fibroblast growth factor (bFGF) and FGF-receptors in human leukemic cells. Leukemia 1995; 9: 77-86.
    42. Krejci P, Dvorakova D, Krahulcova E et al. FGF-2 abnormalities in B cell chronic lymphocytic and chronic myeloid leukemias. Leukemia 2001; 15: 228-237. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. König A, Menzel T, Lynen S et al. Basic fibroblast growth factor (bFGF) upregulates the expression of bcl-2 in B cell chronic lymphocytic leukemia cell lines resulting in delaying apoptosis. Leukemia 1997; 11: 258-265. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446-5456. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Rai KR. A critical analysis of staging in CLL. In: Gale RP, Rai KR (eds). Chronic Lymphocytic Leukemia. Recent Progress and Future Direction. New York: AR Liss 1987.
    46. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910-1916. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Bockstaele VF, Verhasselt B, Philippé J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review. Blood Rev 2009; 23: 25-47. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Montillo M, Hamblin T, Hallek M et al. Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies. Haematologica 2005; 90: 391-399. Přejít na PubMed...
    49. Motyčková M, Žák P, Vroblová V et al. Prognostické faktory u chronické lymfocytární leukemie. Vnitř Lék 2011; 57: 847-857. Přejít na PubMed...
    50. Malčíková J, Pospíšilová Š, Mayer J et al. Význam nádorového supresoru p53 u chronické lymfocytární leukemie. Transfuze Hematol Dnes 2010; 16: 29-32.
    51. Kozák T. Prognostické faktory chronické lymfocytátní leukemie. Transfuze Hematol Dnes 2010; 16: 56-61.
    52. Hamblin TJ. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 455-468. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    53. Hallek M, Pflug N. State of the art treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Blood Rev 2011; 25: 1-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    54. Gentile M, Mauro FR, Guarini A et al. New developments in the diagnosis, prognosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Oncol 2005; 17: 597-604. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    55. Moreno C, Montserrat E. New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia. Blood Rev 2008; 22: 211-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    56. Osorio LM, Jondal M, Aguilar-Santelises M. Regulation of B-CLL apoptosis through membrane receptors and Bcl-2 family proteins. Leuk Lymphoma 1998; 30: 247-256. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    57. Novosad J, Kodydková K, Krejsek J. Apoptóza, její mechanizmy a medicínský význam. II. Poruchy regulace apoptózy a jejich souvislost s rozvojem onemocnění. Vnitř Lék 2001; 47: 387-390. Přejít na PubMed...
    58. Gentile M, Cutrona G, Neri A et al. Predictive value of beta2-microglobulin (beta2-m) levels in chronic lymphocytic leukemia since Binet A stages. Haematologica 2009; 94: 887-888. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    59. Douglas RS, Capocasale RJ, Lamb RJ et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells are resistant to the apoptotic effects of transforming growth factor-beta. Blood 1997; 89: 941-947. Přejít k původnímu zdroji...
    60. Lagneaux L, Delforge A, Dorval C et al. Excessive production of transforming growth factor-beta by bone marrow stromal cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia inhibits growth of hematopoietic precursors and interleukin-6 production. Blood 1993; 82: 2379-2385. Přejít k původnímu zdroji...
    61. Norin S, Kimby E, Lundin J. Tumor burden status evaluated by computed tomography scan is of prognostic importance in patients with chronic lymphocytic leukemia. Med Oncol 2010; 27: 820-825. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    62. Smolej L, Bachh A, Vodárek P et al. The role of imaging methods in chronic lymphocytic leukemia: significant internal lymphadenopathy is frequent and associated with shorter overall survival. Haematologica 2012; 97: 302.
    63. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM et al. Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 2011; 117: 1817-1821. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    64. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 2008; 26: 4912-4920. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    65. Horiuchi T, Mitoma H, Harashima S et al. Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology 2010; 49: 1215-1228. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    66. Pour L, Hájek R, Buchler T et al. Angiogeneze a antiangiogenní terapie u nádorů. Vnitř Lék 2004; 50: 930-938. Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.