Vnitr Lek 2005, 51(7-8):802-808

Fenotypová a genotypová analýza vrodenej hypofibrinogenémie a dysfibrinogenémie

A. Bátorová1,*, D. Horváthová1, P. de Moerloose2, M. Neerman-Arbez3, M. Mistrík1
1 Národné hemofilické centrum Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK, Bratislava, Slovenská republika, prednosta doc. MUDr. Martin Mistrík, Ph.D.
2 Division of Angiology and Hemostasis, University Hospital, Ženeva, Švajčiarsko, director prof. Dr. H. Bounameaux
3 Departement of Genetic Medicine and Development, University Medical School, Ženeva, Švajčiarsko, director prof. Dr. Stylianos Antonarakis

Vrodené poruchy fibrinogénu, či už kvantitatívne (afibrinogenémia a hypofibrinogenémia) alebo kvalitatívne (dysfibrinogenémia) patria medzi zriedkavé poruchy zrážania krvi. Klinické prejavy sú značne variabilné a popri krvácaní môžu byť paradoxne spojené aj s výskytom trombózy. V posledných rokoch bola definovaná funkcia jednotlivých častí zložitej molekuly fibrinogénu a odhalená genetická podstata porúch fibrinogénu. V súčasnosti sa intenzívne skúma nielen súvislosť medzi klinickým fenotypom a typom genetickej poruchy ale aj možnosti predvídania priebehu choroby na základe konkrétneho molekulového defektu. Analýza fenotypu u 67 pacientov s vrodenou hypofibrinogenémiou a dysfibrinogenémiou, evidovaných v Národnom registri vrodených koagulopatií v Bratislave, potvrdila variabilnosť klinických prejavov a nepredvídateľnosť krvácavých komplikácií pri invazívnych výkonoch. Genetické vyšetrenie u 24 jedincov odhalilo nové, doteraz neopísané mutácie v heterozygotnej forme: pri hypofibrinogenémii mutáciu FGG génu na exóne 1 (Trp3→Stop) a mutáciu FGG na exóne 7 (Trp253→Cys), pri dysfibrinogenémii mutáciu na exóne 2 FGA génu (Aα Gly13→Glu). Naše, i keď limitované výsledky naznačujú význam vyšetrenia genotypu pri poruchách fibrinogénu, jeho možné využitie ako prediktívneho markera klinického fenotypu si vyžiada ďalšie štúdium na väčších súboroch chorých.

Klíčová slova: hypofibrinogenémia; dysfibrinogenémia; krvácanie; trombóza; génové mutácie

Phenotype and genotype analysis of hereditary hypofibrinogenaemia and dysfibrinogenaemia

Inherited fibrinogen disorders, either quantitative (afibrinogenemia, hypofibrinogenemia) or qualitative (dysfibrinogenemia) represent a rare blood coagulation disorders. Clinical manifestation is variable and the bleeding may paradoxically be associated with the thrombotic events. Recently the function of all components of the complex fibrinogen molecule as well as the molecular basis of fibrinogen disorders were defined. Currently the attention is focused upon the relationship between the clinical phenotype and the type of molecular defect with the aim to predict the clinical picture of disease. The phenotype analysis in 67 patients with inherited hypofibrinogenemia and dysfibrinogenemia registered in the National Registry of Inherited Bleeding Disorders in Bratislava has confirmed a wide variation in bleeding manifestation and unpredictable association of bleeding with the invasive procedures in patients with fibrinogen disorders. Genetic analysis in 24 patients has revealed three heterozygous novel mutations: in hypofibrinogenemia the exon 1 FGG gene mutation (Trp3→Stop) and exon 7 FGG gene mutations (Trp253→Cys), in dysfibrinogenemia the exon 2 FGA gene mutation (Aα Gly13→Glu). The results of our study, although limited, suggest an importance of the mutation identification in patients with inherited disorders of fibrinogen. However, further studies are needed to improve the predictive value of the mutational type for the clinical phenotype in particular patient.

Keywords: hypofibrinogenemia; dysfibrinogenemia; bleeding; thrombosis; gene mutations

Vloženo: 18. duben 2005; Přijato: 18. duben 2005; Zveřejněno: 1. červenec 2005  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Bátorová A, Horváthová D, de Moerloose P, Neerman-Arbez M, Mistrík M. Fenotypová a genotypová analýza vrodenej hypofibrinogenémie a dysfibrinogenémie. Vnitr Lek. 2005;51(7-8):802-808.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Rabe F, Salomon E. Ueber-faserstoffmangel im Blute bei einem Falle von Haemophilie. Arch Klin Med 1920; 95: 2-14.
    2. Risak E. Die Fibrinopenie. Ztsch Klin Med 1935; 128: 605-629.
    3. Mammen EF, Prasad AS, Barnhart M et al. Congenital dysfibrinogenemia: fibrinogen Detroit. J Clin Invest 1969; 48: 235-249. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Bolton-Maggs PHB, Perry DJ, Chalmers EA et al. Guidelines. The rare coagulation disorders - review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctor's Organization. Haemophilia 2004; 10: 593-628. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Lak M, Keihani M, Elahi F at al. Bleeding and thrombosis in 55 patients with inherited afibrinogenemia. Br J Haematol 1999; 107: 204-206. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Fried K, Kaufmann S. Congenital afibrinogenemia in 10 of spring of uncle-niece marriages. Clin Genet 1980; 17: 223-227. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Doolittle RF. X-ray crystallographic studies in fibrinogen and fibrin. J Thromb Haemost 2003; 1: 1559-1565. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Roberts HR, Monroe DM, Hoffman M. Molecular biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis. In: Beutler E et al (eds). Williams Haematology. 6th ed. New York - Chicago: The McGraw-Hill Comp, Inc. 2001: 1409-1434.
    9. Matsuda M, Sugo T, Yoshida N et al. Structure and function of fibrinogen: Insights from dysfibrinogens. Thromb Haemost 1999; 82: 283-290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Henselmans JM, Meijer K, Haaxma R et al. Recurrent spontaneous intracerebral heamorrhage in a congenital afibrinogenemic patient: diagnostic pittfals and therapeutic options. Stroke 1999; 30: 2479-2482. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Paramaswaran R, Dickinson JP, de Lord S et al. Spontaneous intracranial bleeding in two patients with congenital afibrinogenaemia and the role of replacement therapy. Haemophilia 2000; 6: 705-708. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Vu D, Bolton-Maggs HB, Parr JR et al. Congenital afibrinogenemia: identification and expression of a missense mutation in FGB impairing fibrinogen secretion. Blood 2003; 102: 4413-4415. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Shima M, Tanaka I, Sawamoto Y et al. Succesful treatment of two brothers with congenital afibrinogenemia for splenic rupture using heat- and solvent detergent-treated fibrinogen concentrates. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: 462-465. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Lefebvre P, Velasco PT, Dear A et al. Severe hypodysfibrinogenemia in compound heterozygotes of the fibrinogen AaIVS4+ 1G>T mutation and an AaGLN328 truncation (fibrinogen Keokuk). Blood 2004; 103: 2571-2576. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost 1995; 73: 151-161. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Chafa O, Chellali T, Sternberg C et al. Severe hypofibrinogenemia associated with bilateral ischemic necrosis of toes and fingers. Blood Coag Fibrinol 1995; 6: 549-552. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Dupuy F, Soria C, Mohol P et al. Embolized ischemic lesions of toes in an afibrinogenemic patient: possible relevance toin vivo circulating thrombin. Thromb Res 2001; 102: 211-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Hamano A, Mimuro J, Aoshima M et al. Thrombophilic dysfibrinogen Tokyo V with the amino acid substitution of Ala327Thr: formation of fragile but fibrinolysis-resistant finrin clots and its relevance to arterial thromboembolism. Blood 2004; 103: 3045-3050. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Suh TT, Holmback K, Jensen NJ et al. Resolution of spontaneous bleeding events but failure of pregnancy in fibrinogen-deficient mice. Genes Dev 1995; 9: 2020-2033. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Peyvandi F, Duga S, Akhavan S et al. Rare coagulation disorders. Haemophilia 2002; 8: 308-321. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82: 610-619. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Neerman-Arbez M, Honsberger A, Antonarakis SE et al. Deletion of fibrinogen (correction of fibrinogen) alphachain gene (FGA) causes congenital afibrinogenemia. J Clin Invest 1999; 103: 215-218. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Hanss M, Biot F. A database for human fibrinogen variants. Ann N Y Acad Sci 2001; 936: 89-90. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Neerman-Arbez M, de Moerloose P, Honsberger A et al. Molecular analysis of the fibrinogen gene cluster in 16 patients with congenital afibrinogenemia: novel truncating mutations inthe FGA and FGG genes. Hum Genet 2001; 108: 237-240. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Neerman-Arbez M. The molecular basis of inherited afibrinogenemia. Thromb Haemost 2001; 86: 154-163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Vu D, de Moerloose P, Batorova A et al. Identification and expression of a missense mutation in FGG impairing fibrinogen secretion. J Med Gen; v tlači.

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.