Vnitr Lek 2005, 51(6):681-689

Poruchy metabolizmu železa I. Regulace homeostázy železa

J. Novotný
Oddělení klinické hematologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., Transfuzní oddělení a krevní banka FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prim. MUDr. Eva Tesařová

Železo je biogenní prvek vyskytující se ve všech živých buňkách od jednobuněčných organizmů (bakterie, kvasinky) až po savce. Atom železa je schopen velmi snadno vázat i uvolňovat elektron, čehož živé buňky využívají v celé řadě vitálních biochemických reakcí. Na druhé straně nadbytek železa ohrožuje organizmus generací toxických volných radikálů, které mohou oxidací poškozovat proteiny, lipidy i nukleové kyseliny, a způsobit tak závažné poškození až smrt buněk. Organizmy proto regulují homeostázu železa na buněčné i celotělové úrovni, jemnější detaily této integrované regulační sítě začínáme poznávat až v současnosti. Na buněčné úrovni hrají hlavní role v regulaci homeostázy železa transferinový receptor (TfR) a feritin, jejichž exprese je těsně kontrolována na úrovni translace regulačními proteiny (iron regulatory proteins - IRPs), které se vážou na specifické sekvence v mRNA (iron regulatory elements - IREs). Dle umístění IRE v molekule mRNA je po vazbě IRP její translace buď zablokována (lokalizace IRE v 5'untranslated region - 5'UTR), nebo potencována (lokalizace IRE v 3'UTR). Nadbytek železa v buňce tak způsobí zvýšenou expresi genů pro feritin a útlum exprese genu pro TfR, při buněčné sideropenii je tomu naopak. Na celotělové úrovni jsou klíčovými procesy regulace homeostázy železa absorpce železa enterocyty a retence nebo uvolňování železa z buněk monocyto-makrofágového systému. Enterocyty regulují vstup železa do organizmu zvýšením nebo snížením jeho absorpce ze střeva a ovlivňováním jeho transportu přes bazolaterální membránu do krve. Na tomto procesu participuje řada proteinů, které jsou dle potřeb organizmu zvýšeně nebo sníženě exprimovány. Podle tzv. preprogramovací teorie ("preprogramming theory") je tak v závislosti na stavu zásob železa v organizmu prekurzorová buňka enterálních krypt, ze které se diferencuje zralý enterocyt, předprogramována k zvýšenému nebo sníženému transportu železa ze střevního lumen do krve. Velmi důležitým faktorem těchto regulací je tzv. HFE protein, objevený v roce 1996 Federem a spolupracovníky. Nejčastější příčinou vrozeného přetížení organizmu železem je bodová mutace C282Y v molekule HFE proteinu. Homozygotní stav pro tuto mutaci lze detekovat u více než 80 % pacientů kavkazské populace, trpících hereditární hemochromatózou.

Klíčová slova: železo; sideropenie; přetížení železem; hereditární hemochromatóza

Disorders of iron metabolism I. Regulation of iron homeostasis

Iron is an ubiquitously ocurring vital element which can be found in all living cell from bacterias and yeasts to mammals. The cells explore the redox potential of iron, which can be used in many essential and vital biochemical reactions. The iron homeostasis must be very finely tuned beacuse iron overload may lead to the generation of very toxic reactive oxid radicals, which may damage lipids, proteins and nucleic acids with possible severe cellular damage and death. Iron homeostasis is maintained on cellular and whole body levels and details of this fascinating network have been disclosed only very recently. The transferrin receptor (TfR) and ferritin play the main roles on cellular level of iron homeostasis maintaining. The expression of these proteins are under tight control of iron regulatory proteins (IRPs), which bind to specific parts of mRNA molecules, called iron regulatory elements (IREs). If the IRE is localized in 5'UTR (untranslated region) of mRNA molecule, the binding of IRP blocks translation of this mRNA. In case when the IRE lays in the 3'UTR, the binding of IRP stabilizes the mRNA and potentiates its translation. Excess of cellular iron causes high expression of ferritin genes and blocks the expression of TfR gene, in case of sideropenia the processes are reverse. The absorption and transport of iron to the blood by enterocytes and the retention or release of iron by macrophages represent the main regulatory processes of iron homeostasis on the whole body level. The enterocytes regulate the input of iron to the body by increasing or decreasing its absorption from the enteral lumen and its transport across the basolateral membrane to the blood. According to so called "preprogramming theory" is the precursor cell of the enteral crypts preprogrammed by the body iron status to increased or decreased absorption and transport of iron. HFE protein, discovered by Feder et al. in 1996, plays very important role in these regulations. The C282Y mutation of HFE protein is the main cause of hereditary iron overload in causasoid populations worldwide as its homozygote status can be detected in more than 80 % of causasoid patients with hereditary hemochromatosis.

Keywords: iron; sideropenia; iron overload; hereditary hemochromatosis

Vloženo: 27. srpen 2004; Přijato: 26. říjen 2004; Zveřejněno: 1. červen 2005  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Novotný J. Poruchy metabolizmu železa I. Regulace homeostázy železa. Vnitr Lek. 2005;51(6):681-689.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem 2000; 275: 19906-19912. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: iron absorption: the mucin-mobilferin-integrin pathway: a competitive pathway for metal absorption. Am J Hematol 1993; 42: 67-73. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Dupic F, Fruchon S, Bensaid M et al. Inactivation of the hemochromatosis gene differentially regulates duodenal expression of iron-related mRNAs between mouse strains. Gastroenterology 2002; 122: 745-751. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Eisenstein RS. Iron regulatory proteins and the molecular control of mammalian iron metabolism. Annu Rev Nutr 2000; 20: 627-662. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Feder JN, Penny DM, Irrinki A et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1472-1477. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Feder JN, Tusuchihashi Z, Irrinki A et al. The hemochromatosis founder mutation in HLA-H disrupts beta2-microglobulin interaction and cell surface expression. J Biol Chem 1997; 272: 14025-14028. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Fleming RE, Sly WS. Ferroportin mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding. J Clin Invest 2001; 108: 521-522. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Goswami T, Rolfs A, Hedinger MA. Iron transport: emerging roles in health and disease. Biochem Cell Biol 2002; 80: 679-689. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Guo B, Phillips JD, Yu Y et al. Iron regulates the intracellular degradation of iron regulatory protein 2 by the proteasome. J Biol Chem 1995; 270: 21645-21651. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Hallberg L, Rossander L. Absorption of iron from Western lunch and dinner meals. Am J Clin Nutr 1982; 35: 502-509. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Harrison SA, Bacon BR. Hereditary hemochromatosis: update for 2003. J Hepatol 2003; 38(Suppl 1): S14-S23. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Hirling H, Henderson BR, Kuhn LC. Mutational analysis of the (4Fe-4S)-cluster converting iron regulatory factor from its RNA binding form to cytoplasmic aconitase. EMBO J 1994; 13: 453-461. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Ikuta K, Fujimoto Y, Suzuki Y. et al. Overexpression of HFE alters transferrin recycling process in human hepatoma cells. Biochim Biophys Acta 2000; 1496: 221-231. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Klausner RD, Rouault TA, Harford JB. Regulating the fate of mRNA: the control of cellular iron metabolism. Cell 1993; 72: 19-28. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Lee GR, Herbert V. Nutritional factors in the production and function of erythrocytes. In: Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 1999: 228-266.
    16. Levy JE, Montross LK, Cohen DE et al. The C282Ymutation causing hereditary hemochromatosis does not produce a null allele. Blood 1999; 94: 9-11. Přejít k původnímu zdroji...
    17. Montosi G, Donovan A, Totaro A et al. Autosomal dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J Clin Invest 2001; 108: 619-623. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Muckenthaler M, Roy CN, Custodio AO et al. Regulatory defects in liver and intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hermochromatosis. Nature Genetics 2003; 34: 102-107. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Nicolas G, Viatte L, Lou DQ et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nature Genetics 2003; 34: 97-101. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Pantopoulos K, Weiss G, Hentze M. Nitric oxide and oxidative stress (H2O2) control mammalian iron metabolism by different pathways. Mol Cell Biol 1996; 16: 3781-3788. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Recalcati S, Taramelli D, Conte D et al. Nitric oxide-mediated induction of ferritin synthesis in J774 macrophages by inflammatory cytokines: role of selective iron regulatory protein-2 downregulation. Blood 1998; 91: 1059-1066. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Roetto A, Merryweather-Clarke AT, Daraio F et al. A valine deletion of ferroportin 1: a common mutation in hemochromatosis type 4. Blood 2002; 100: 733-734. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Rolfs A, Bonkovsky HL, Kohlroser JG et al. Intestinal expression of genes involved in iron absorption in humans. Am J Physiol 2002; 282: G598-G607. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Rothenberg BE, Voland JR. β2m knockout mice develop parenchymal iron overload: a putative role of class I genes of the major histocompatibility complex in iron metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 1529-1534. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood 2000; 96: 4020-4027. Přejít k původnímu zdroji...
    26. Samamiengo F, Chin J, Uwai K et al. Molecular characterization of a second iron responsive element binding protein, iron regulatory protein 2. J Biol Chem 1994; 269: 30904-30910. Přejít k původnímu zdroji...
    27. Trinder D, Macey DJ, Olynyk JK. The new iron age (review). Int J Molec Med 2000; 6: 607-612. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Trinder D, Olynyk JK, Sly WS et al. Iron uptake from plasma transferrin by the duodenum is impaired in the Hfe knockout mouse. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 5622-5626. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Waheed A, Grubb JH, Zhou XY et al. Regulation of transferrin-mediated iron uptake by HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 3117-3122. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Weiss G, Goossen B, Doppler W et al. Translational regulation via iron-responsive elements by the nitric oxide/NO-synthase pathway. EMBO J 1993; 12: 3651-3657. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Zhou XY, Tomatsu S, Fleming RL et al. HFE gene knockout produces mouse model of hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 2492-2497. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.