Vnitr Lek 2024, 70(8):491-500
Diagnostika a léčba hyperurikemie v kardiovaskulární prevenci na základě patofyziologického mechanismu jejího vzniku - Expertní konsenzus českých a slovenských odborníků 2024
- 1 0medical writer, Praha
- 2 Oddělení lékařských a chirurgických věd, Boloňská univerzita, Itálie
- 3 II. interní klinika LF UK a FN Plzeň
- 4 Revmatologický ústav, Praha
- 5 Národní ústav srdečních a cévních chorob, a. s., Bratislava
- 6 Interní klinika LF UK a FN Bratislava
- 7 Kardiologická a interní klinika FN Bratislava
- 8 Diabetologické a metabolické centrum, Medispektrum, Bratislava
- 9 UNB Bratislava a LF UK Bratislava
Panel odborníků z České republiky a Slovenské republiky s přispěním profesora C. Borghi z Boloňské univerzity projednal klinický postup pro vyšetřování a léčbu hyperurikemie (HU) u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem. Vzhledem k tomu, že zvýšená hladina kyseliny močové (KM) modifikuje KV riziko, je potřeba ji považovat za významný modifikující faktor KV rizika a identifikovat pacienty, u nichž může její terapeutické snížení zlepšit KV výsledky. Absence selekce vhodných pacientů je zřejmě důvodem dosavadních nejednotných výsledků studií, které hodnotily klinické výsledky antihyperurikemické léčby. Panel odborníků navrhuje léčit HU danou zvýšením aktivity xantinoxidázy (XO), která je spojena se zvýšením KV rizika, nikoliv HU vzniklou v důsledku snížené renální exkrece KM, která není z KV pohledu tak riziková. Pro odlišení navrhuje používat nový index poměru sérové hladiny KM a kreatininu (sKM/sCr), který prokázal korelaci s výskytem KV příhod. Hladinu KM doporučuje za účelem KV prevence vyšetřovat u pacientů se zvýšeným KV rizikem (s hypertenzí, diabetem, dyslipidemií, chronickým onemocněním ledvin, akumulací KV rizikových faktorů či KV onemocněním) a při hodnotě indexu sKM/sCr > 3,6 zahájit intervenci k cílovým hodnotám KM v séru < 360 µmol/l u mužů a < 300 µmol/l u žen. Intervence spočívá v edukaci pacienta a úpravě životního stylu, optimalizaci léčby dalších KV rizikových faktorů a podávání inhibitoru XO, v 1. linii alopurinolu. Dávku alopurinolu je třeba postupně titrovat v rozmezí obvykle 100-300 mg/den podle dosažení cílové hladiny KM při pravidelných kontrolách 1× za 4-6 týdnů. Po stabilizaci stavu je doporučena pokračující léčba za pravidelného monitorování 1× za 6 měsíců.
Klíčová slova: kyselina močová, hyperurikemie, xantinoxidáza, kardiovaskulární riziko, sKM/sCr, inhibitory xantinoxidázy, alopurinol.
Diagnosis and treatment of hyperuricemia in cardiovascular prevention based on its pathophysiological mechanism: An Expert Consensus of Czech and Slovak Specialists, 2024
A panel of experts from the Czech and Slovak Republics, with the contribution of Professor C. Borghi from the University of Bologna, discussed the clinical approach for the investigation and treatment of hyperuricemia (HU) in patients with increased cardiovascular (CV) risk. Since elevated uric acid (UA) modifies CV risk, it should be considered as an important modifier of CV risk and patients in whom its therapeutic reduction may improve CV parameters should be identified. The lack of selection of suitable patients is probably the reason for the inconsistent results of studies evaluating the clinical outcomes of antihyperuricemic therapy to date. The expert panel suggests treating HU due to an increase in xanthine oxidase (XO) activity, which is associated with an increase in CV risk, rather than HU due to decreased renal excretion of UA, which is not as risky from a CV perspective. To differentiate, he proposes to use a new index of the ratio of serum UA to creatinine (sUA/sCr), which has been shown to correlate with the incidence of CV events. For the purpose of CV prevention, it is recommended to investigate UA levels in patients with increased CV risk (hypertension, diabetes, dyslipidemia, chronic kidney disease, accumulation of CV risk factors or CVD) and to initiate intervention to target serum UA levels < 360 μmol/l in men and < 300 μmol/l in women with sUA/sCr index > 3.6. Intervention consists of patient education and lifestyle modification, optimization of treatment of other CV risk factors and administration of an XO inhibitor, allopurinol in the first line. The dose of allopurinol should be gradually titrated, usually in the range of 100-300 mg/day, according to the achievement of the target level of UA, with regular checks every 4-6 weeks. Aer stabilization of the condition, continued treatment with regular monitoring every 6 months is recommended.
Keywords: uric acid, hyperuricemia, xanthine oxidase, cardiovascular risk, sUA/sCr index, xanthine oxidase inhibitors, allopurinol.
Zveřejněno: 18. prosinec 2024 Zobrazit citaci
ACS | AIP | APA | ASA | Harvard | Chicago | Chicago Notes | IEEE | ISO690 | MLA | NLM | Turabian | Vancouver |
Reference
- Rees F, Hui M, Doherty M. Optimizing current treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2014 May;10(5):271-283.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Du L, Zong Y, Li H et al. Hyperuricemia and its related diseases: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):212. Available from: .
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Leung N, Yip K, Pillinger MH, Toprover M. Lowering and Raising Serum Urate Levels: Off-Label Effects of Commonly Used Medications. Mayo Clin Proc. 2022 Jul;97(7):1345-1362.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Borghi C, Tykarski A, Widecka K, et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol J. 2018;25(5):545-563.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Borghi C, Domienik-Karłowicz J, Tykarski A, et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patients with hyperuricemia and high cardiovascular risk. 2023 update. Cardiol J. 2023 Dec 29.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Bieber JD, Terkeltaub RA. Gout: on the brink of novel therapeutic options for an ancient disease. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2400-2414.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. Am J Med. 2012 Jul;125(7):679-687.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Gaffo AL, Jacobs DR Jr, Sijtsma F, et al. Serum urate association with hypertension in young adults: analysis from the Coronary Artery Risk Development in Young Adults cohort. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1321-137.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Zoccali C, Maio R, Mallamaci F, Sesti G, Perticone F. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 2006 May;17(5):1466-1471.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Kuo CF, Yu KH, Luo SF, et al. Role of uric acid in the link between arterial stiffness and cardiac hypertrophy: a cross-sectional study. Rheumatology (Oxford). 2010 Jun;49(6):1189-1196.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. J Am Soc Nephrol. 2005 Dec;16(12):3553-3362.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Rao GN, Corson MA, Berk BC. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression. J Biol Chem. 1991 May 5;266(13):8604-8608.
Přejít k původnímu zdroji...
- Moshkovits Y, Tiosano S, Kaplan A, et al. Serum uric acid significantly improves the accuracy of cardiovascular risk score models. Eur J Prev Cardiol. 2023 May 9;30(7):524-532.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA. 2008 Aug 27;300(8):924-32.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Agarwal V, Hans N, Messerli FH. Effect of allopurinol on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Jun;15(6):435-442.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Badve SV, Pascoe EM, Tiku A, et al; CKD-FIX Study Investigators. Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2504-2513.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Doria A, Galecki AT, Spino C, et al; PERL Study Group. Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2493-2503.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Mackenzie IS, Hawkey CJ, Ford I, et al; ALL-HEART Study Group. Allopurinol versus usKMl care in UK patients with ischaemic heart disease (ALL-HEART): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1195-1205.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Neogi Tuhina. Chapter 19 - Asymptomatic Hyperuricemia: Cardiovascular and Renal Implications. In: Terkeltaub Robert. Gout & Other Crystal Arthropathies. W.B. Saunders, 2012, s 226-238.
Přejít k původnímu zdroji...
- Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. [2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension]. Kardiol Pol. 2019;77(2):71-159.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA): Erratum. J Hypertens. 2024;41(12):1874-2071.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Bletsa E, Paschou SA, Tsigkou V, et al. The effect of allopurinol on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a systematic review. Hormones (Athens). 2022 Dec;21(4):599-610.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Rahimi-Sakak F, Maroofi M, Rahmani J, et al. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants. BMC Cardiovasc Disord. 2019 Oct 15;19(1):218.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Virdis A, Masi S, Casiglia E, et al. Identification of the uric acid thresholds predicting an increased total and cardiovascular mortality over 20 years. Hypertension. 2020;75(2):302-308.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, et al. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke. 2006 Jun;37(6):1503-1507.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Tian X, Wang P, Chen S, et al. Association of Normal Serum Uric Acid Level and Cardiovascular Disease in People Without Risk Factors for Cardiac Diseases in China. J Am Heart Assoc. 2023 May 16;12(10):e029633.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Tian X, Wang A, Wu S, et al. Cumulative Serum Uric Acid and Its Time Course Are Associated With Risk of Myocardial Infarction and All-Cause Mortality. J Am Heart Assoc. 2021 Jul 6;10(13):e020180.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Tian X, Chen S, Xu Q, et al. Cumulative Serum Uric Acid Exposure and Its Time Course With the Risk of Incident Stroke. Stroke. 2023 Aug;54(8):2077-2086.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Lv Q, Meng XF, He FF, et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One. 2013;8(2):e56864.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Han T, Lan L, Qu R, et al. Temporal Relationship Between Hyperuricemia and Insulin Resistance and Its Impact on Future Risk of Hypertension. Hypertension. 2017 Oct;70(4):703-711.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Li B, Chen L, Hu X, et al. Association of Serum Uric Acid With All-Cause and Cardiovascular Mortality in Diabetes. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):425-433
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Adamstein NH, MacFadyen J, Weber BN, et al. Abstract 12593: Associations of Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in a Clinical Trial of IL-1β Blockade. Circulation. 2023;148:A12593.
Přejít k původnímu zdroji...
- Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023 Dec 1;41(12):1874-2071.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2018 Dec; 36(12):2284-2309.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D, et al. 2020 International society of hypertension global hypertension practice guidelines. Hypertension. 2020;75((6)):1334-57.
Přejít k původnímu zdroji...
- Unger T, Borghi C, Charchar F, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2022 Jun 81(6):768-779.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. The case for uric acid-lowering treatment in patients with hyperuricaemia and CKD. Nat Rev Nephrol. 2019 Dec;15(12):767-775.Další literatura u autorů a na www.casopisvnitrnilekarstvi.cz
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Wu N, Xia J, Chen S, et al. Serum uric acid and risk of incident chronic kidney disease: a national cohort study and updated meta-analysis. Nutr Metab (Lond). 2021 Oct 19;18(1):94.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Johnson RJ, Sanchez Lozada LG, et al. Uric Acid and Chronic Kidney Disease: Still More to Do. Kidney Int Rep. 2022 Dec 5;8(2):229-239.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Russo E, Viazzi F, Pontremoli R, et al. Serum Uric Acid and Kidney Disease Measures Independently Predict Cardiovascular and Total Mortality: The Uric Acid Right for Heart Health (URRAH) Project. Front Cardiovasc Med. 2021 Sep 27;8:713652.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Ferguson LD, Molenberghs G, Verbeke G, et al. Gout and incidence of 12 cardiovascular diseases: a case-control study including 152 663 individuals with gout and 709 981 matched controls. Lancet Rheumatol. 2024 Mar;6(3):e156-e167.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Desideri G, Borghi C. Xanthine oxidase inhibition and cardiovascular protection: Don't shoot in the dark. Eur J Intern Med. 2023 Jul;113:10-12.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Miah R, Fariha KA, Sony SA, et al. Association of serum xanthine oxidase levels with hypertension: a study on Bangladeshi adults. Sci Rep. 2022 Dec 16;12(1):21727.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Hernandez-Hernandez ME, Torres-Rasgado E, Pulido-Perez P, et al. Disordered Glucose Levels Are Associated with Xanthine Oxidase Activity in Overweight Type 2 Diabetic Women. Int J Mol Sci. 2022 Sep 23;23(19):11177.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Gondouin B, Jourde-Chiche N, Sallee M, et al. Plasma Xanthine Oxidase Activity Is Predictive of Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease, Independently of Uric Acid Levels. Nephron. 2015;131(3):167-174.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Kotozaki Y, Satoh M, Tanno K, et al. Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity Is Associated with a High Risk of Cardiovascular Disease in a General Japanese Population. Int J Environ Res Public Health. 2021 Feb 16;18(4):1894.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Furuhashi M, Matsumoto M, Tanaka M, et al. Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity as a Novel Biomarker of Metabolic Disorders in a General Population. Circ J. 2018 Jun 25;82(7):1892-1899.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Borghi C, Fiorini G. Gout, urate-lowering drugs, and risk of cardiovascular disease: can we clinically trust in the adjusted real-life data? Eur Heart J. 2021 Nov 21;42(44):4589-4591.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Casiglia E, Tikhonoff V, Virdis A, et al. Working Group on Uric Acid and Cardiovascular Risk of the Italian Society of Hypertension (SIIA). Serum uric acid / serum creatinine ratio as a predictor of cardiovascular events. Detection of prognostic cardiovascular cut-off values. J Hypertens. 2023 Jan 1;41(1):180-186.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Timsans J, Kauppi JE, Kerola AM, et al. Hyperuricaemia-associated all-cause mortality risk effect is increased by non-impaired kidney function - Is renal hyperuricaemia less dangerous? Eur J Intern Med. 2023 Oct 17:S0953-6205(23)00363-1.
- Larsen KS, Pottegård A, Lindegaard HM, Hallas J. Effect of Allopurinol on Cardiovascular Outcomes in Hyperuricemic Patients: A Cohort Study. Am J Med. 2016 Mar;129(3):299-306.e2.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Bredemeier M, Lopes LM, Eisenreich MA, et al. Xanthine oxidase inhibitors for prevention of cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2018 Feb 7;18(1):24.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Gill D, Cameron AC, Burgess S, et al. VA Million Veteran Program; Evangelou E, Elliott P, Damrauer SM, Quinn TJ, Dehghan A, Theodoratou E, Dawson J, Tzoulaki I. Urate, Blood Pressure, and Cardiovascular Disease: Evidence From Mendelian Randomization and Meta-Analysis of Clinical Trials. Hypertension. 2021 Feb;77(2):383-392.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Su X, Xu B, Yan B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease: A meta-analysis. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0187550.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Borghi C, Rosei EA, Bardin T, et al. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertens. 2015;33(9):1729-41.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Puig JG, Martînez MA. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(2):187-191.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Yu KH, Kuo CF, Luo SF, et al. Risk of end-stage renal disease associated with gout: a nationwide population study. Arthritis Res Ther. 2012;14(2):R83.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Abbott RD, Brand FN, Kannel WB, et al. Gout and coronary heart disease: the Framingham Study. J Clin Epidemiol. 1988;41(3):237-242.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- De Vera MA, Rahman MM, Bhole V, et al. Independent impact of gout on the risk of acute myocardial infarction among elderly women: a population-based study. Ann Rheum Dis. 2010; 69(6):1162-1164.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Matsumura K, Arima H, Tominaga M, et al. Effect of losartan on serum uric acid in hypertension treated with a diuretic: the COMFORT study. Clin Exp Hypertens. 2015; 37(3): 192-196.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Jacob RA, Spinozzi GM, Simon VA, et al. Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003;133(6):1826-1829.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Ralston SH, Capell HA, Sturrock RD. Alcohol and response to treatment of gout. Br Med J (Clin Res Ed). 1988; 296(6637):1641-1642.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Richette P, Poitou C, Manivet P, et al. Weight loss, xanthine oxidase, and serum urate levels: a prospective longitudinal study of obese patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68(7):1036-1042.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Chen JH, Wen CP, Wu SB, et al. AttenKMting the mortality risk of high serum uric acid: the role of physical activity underused. Ann Rheum Dis. 2015;74(11):2034-2042.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Schlesinger N. Dietary factors and hyperuricaemia. Curr Pharm Des. 2005;11(32):4133-4138.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Bardin T, Richette P. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Med. 2017;15(1):123.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Mackenzie I, Ford I, Nuki G, et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2020;396(10264):1745-1757.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Keenan RT, Pillinger MH. Febuxostat: A new agent for lowering serum urate. Drugs Today. 2009;45(4):247.
Přejít k původnímu zdroji...
- Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353(23):2450-2461.
Přejít k původnímu zdroji...
Přejít na PubMed...
- Ghossan R, Aitisha O, Fayad F, et al. POS0520 cardiovascular safety of febuxostat in patients with gout or hyperuricemia: a systematic review of randomized controlled trials. Scientific Abstracts. 2023; 82(Suppl 1):523.
Přejít k původnímu zdroji...
- SPC Allopurinol. www.sukl.cz.