Vnitr Lek 2018, 64(12):1186-1189

Inhibítory PCSK9 a diabetes mellitus

Branislav Vohnout1,2,3,*, Jana Lisičanová3, Andrea Havranová4
1 Ústav výživy, FO a ZOŠ a Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoproteinémie, Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave, Slovenská republika
2 Ústav epidemiológie LF UK v Bratislave, Slovenská republika
3 Diabetologická ambulancia Diabeda s.r.o., Bratislava, Slovenská republika
4 Ústav klinického a translačného výskumu, Biomedicínske centrum Slovenskej akadémie vied, Bratislava, Slovenská republika

Proproteínkonvertáza subtilizín kexín typu 9 (PCSK9) zohráva kľúčovú úlohu v regulácii expresie LDL receptorov (LDLR). Klinické štúdie s monoklonálnymi protilátkami proti cirkulujúcemu PCSK9 (anti-PCSK9 MAbs) preukázali nielen potentný efekt na redukciu LDL-cholesterolu (až do asi 60 %), ale aj redukciu rizika veľkých kardiovaskulárnych príhod. Avšak mendelovské randomizačné štúdie ukázali, že nositelia loss-of-function variant génu pre PCSK9 majú okrem nižších hladín LDL-cholesterolu aj zvýšené riziko rozvoja diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Výsledky klinických štúdií s monoklonálnymi protilátkami proti PCSK9 však takéto riziko nepotvrdzujú. Túto diskrepanciu možno vysvetliť tým, že za zvýšenú expresiu LDLR v bunkách pankreasu, ktorá vedie k intracelulárnej akumulácii cholesterolu a poruche funkcie B-buniek je zodpovedný deficit lokálneho a nie cirkulujúceho PCSK9. Zdá sa teda, že PCSK9 znižujúca liečba pomocou monoklonálnych protilátok, ktoré pôsobia len na cirkulujúci proteín, môže mať len limitovaný efekt na expresiu LDLR v pankreatických bunkách, a teda nebudú zvyšovať riziko DM2T. Pre definitívne potvrdenie tohto však potrebujeme viac údajov z dostatočne dlho trvajúcich klinických štúdií.

Klíčová slova: diabetes melitus; LDL receptor; PCSK9

PCSK9 inhibitors and diabetes mellitus

Proproteinconvertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) is a key regulator of low-density lipoprotein receptor (LDLR) expression. Anti-PCSK9 monoclonal antibody (MAb) therapy reduces LDL-cholesterol (LDL-C) by ~60 % and reduces also the risk of major adverse cardiovascular events. Mendelian randomisation studies showed that patients carrying loss-of-function PCSK9 genetic variants display lower LDL-C and have an increased risk of developing type 2 diabetes (T2DM). Randomized controlled trials with anti-PCSK9 MAbs however showed no effect on the risk. A possible explanation of the discrepancy is that the deficiency of locally but not circulating PCSK9 is responsible for increased LDLR expression in pancreatic islets, which results in cholesterol accumulation and B-cell dysfunction. Thus PCSK9 lowering therapy with MAb targeting mainly circulating PCSK9 might have a limited impact on LDLR expression in pancreatic cells and on the risk of T2DM. Long-term clinical trials are however needed to confirm it.

Keywords: diabetes mellitus; LDL receptor; PCSK9

Vloženo: 9. listopad 2018; Přijato: 15. listopad 2018; Zveřejněno: 1. prosinec 2018  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Vohnout B, Lisičanová J, Havranová A. Inhibítory PCSK9 a diabetes mellitus. Vnitr Lek. 2018;64(12):1186-1189.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38(32): 2459-2472. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Vohnout B, Havranová A. LDL-cholesterol - hlavný rizikový faktor aterosklerózy. AtheroRev 2016; 1(2)2: 88-92. Přejít k původnímu zdroji...
    3. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670-1681. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387-2397. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1410489>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Lagace TA. PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells. Curr Opin Lipidol 2014; 25(5): 387-393. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/MOL.0000000000000114>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354(12): 1264-1272. <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa054013>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2): 154-156. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ng1161>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. [ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators]. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1801174>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. [FOURIER Steering Committee and Investigators]. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-1722. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Ridker PM, Revkin J, Amarenco P et al. [SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators]. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med 2017; 376(16): 1527-1539. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1701488>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375(9716): 735-742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61965-6>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305(24): 2556-2564. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2011.860>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015; 385(9965): 351-361. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61183-1>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. White J, Swerdlow DI, Preiss D et al. Association of Lipid Fractions With Risks for Coronary Artery Disease and Diabetes. JAMA Cardiol 2016; 1(6): 692-699. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jamacardio.2016.1884>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Fall T, Xie W, Poon W et al. Using Genetic Variants to Assess the Relationship Between Circulating Lipids and Type 2 Diabetes. Diabetes 2015; 64(7): 2676-2684. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db14-1710>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Ference BA, Robinson JG, Brook RD et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes. N Engl J Med 2016; 375(22): 2144-2153. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1604304>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Besseling J, Kastelein JJ, Defesche JC et al. Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2015; 313(10): 1029-1036. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.1206>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Filippatos TD, Panagiotopoulou T, Tzavella E et al. Hypolipidemic Drugs and Diabetes Mellitus-Mechanisms and Data From Genetic Trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2018; 23(3): 187-191. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1074248418757011>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Schmidt AF, Swerdlow DI, Holmes MV et al. PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: A mendelian randomisation study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(2): 97-105. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30396-5>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Lotta LA, Sharp SJ, Burgess S et al. Association between low-density lipoprotein cholesterollowering genetic variants and risk of type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA 2016; 316(13): 1383-1391. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.14568>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Karatasakis A, Danek BA, Karacsonyi J et al. Effect of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients With Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc 2017; 6(12). pii: e006910. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.117.006910>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Colhoun HM, Ginsberg HN, Robinson JG et al. No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies. Eur Heart J 2016; 37(39): 2981-2989. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw292>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. de Carvalho LSF, Campos AM, Sposito AC. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitors and Incident Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis With Over 96,000 Patient-Years. Diabetes Care 2018; 41(2): 364-367. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc17-1464>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Leiter LA, Müller-Wieland D, Baccara-Dinet MT et al. Efficacy and safety of alirocumab in people with prediabetes vs those with normoglycaemia at baseline: a pooled analysis of 10 phase III ODYSSEY clinical trials. Diabet Med 2018; 35(1): 121-130. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dme.13450>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Norata GD, Tavori H, Pirillo A et al. Biology of proprotein convertase subtilisin kexin 9: beyond low-density lipoprotein cholesterol lowering. Cardiovasc Res 2016; 112(1): 429-442. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvw194>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Hao M, Head WS, Gunawardana SC et al. Direct effect of cholesterol on insulin secretion: a novel mechanism for pancreatic beta-cell dysfunction. Diabetes 2007; 56(9): 2328-2338. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db07-0056>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Cnop M, Hannaert J, Grupping A et al. Low density lipoprotein can cause death of islet beta-cells by its cellular uptake and oxidative modification. Endocrinology 2002; 143(9): 3449-3453. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/en.2002-220273>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Paul R, Choudhury A, Choudhury S et al. Cholesterol in pancreatic beta-cell death and dysfunction: underlying mechanisms and pathological implications. Pancreas 2016; 45(3): 317-324. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/MPA.0000000000000486>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Da Dalt L, Ruscica M, Bonacina F et al. PCSK9 deficiency reduces insulin secretion and promotes glucose intolerance: the role of the low-density lipoprotein receptor. Eur Heart J 2018. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehy357>. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.