Vnitr Lek 2016, 62(11):877-881

Molekulární genetika hypercholesterolemie

Lucie Schwarzová
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Práce shrnuje poznatky o molekulární podstatě dědičného onemocnění lipidového metabolizmu způsobující zvýšení hladin LDL-cholesterolu. Familiární hypercholesterolemie je nejčastěji autosomálně dominantním onemocněním. Pro svého nositele přináší vysokou pravděpodobnost předčasného vzniku kardiovaskulárního onemocnění. Většina (85-90 %) případů je způsobena mutacemi snižujícími nebo zcela vyřazujícími funkčnost genu pro LDL receptor (LDLR). Menší množství případů (5-10 %) má příčinu v mutovaném genu pro apolipoprotein B (FDB mutace), který je ligandem LDL receptoru. Méně než 5 % případů je geneticky podloženo gain-of-function mutací v genu PCSK9 zvyšující aktivitu tohoto proteinu při degradaci molekul LDLR. Známe ale i extrémně vzácnou autosomálně recesivní formu onemocnění, při níž hrají roli mutace v genu pro LDLR adaptorový protein.

Klíčová slova: APOB; familiární hypercholesterolemie; LDLR; LDLRAP1; PCSK9

Molecular genetics of hypercholesterolemia

The review focuses on the molecular background of an inborn error of lipid metabolism -familial hypercholesterolemia. FH describes a group of genetic defects resulting in severe elevations of blood cholesterol levels and increased risk of premature coronary heart disease. Most cases are due to the mutations decreasing and/or destroying the function of the LDL receptor (85-90 % of cases), smaller portion of cases is caused by defects in the gene encoding the ligand for LDL receptor - apolipoprotein B-100 (5-10 %). Less than 5 % of cases has gain-of-function station of the PCSK9 gene that increases the rate of degradation of the LDL receptor molecules. Autosomal recessive form of the disease, caused by the mutations in LDLR adaptor protein 1 gene, is extremely rare.

Keywords: APOB; familial hypercholesterolemia; LDLR; LDLRAP1; PCSK9

Vloženo: 4. listopad 2016; Přijato: 15. listopad 2016; Zveřejněno: 1. listopad 2016  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Schwarzová L. Molekulární genetika hypercholesterolemie. Vnitr Lek. 2016;62(11):877-881.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2003; 111(12): 1795-803. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/JCI18925>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Lehrman MA, Russell DW, Goldstein JL et al. Alu-Alu recombination deletes splice acceptor sites nd produces secreted low density lipoprotein receptor in a subject with familial hypercholesterolemia. J Biol Chem 1987; 262(7): 3354-3361. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Kotze MJ, Langenhoven E, Warnich L et al. The molecular basis and diagnosis of familial hypercholesterolaemia in South African Afrikaners. Ann Hum Genet 1991; 55(Pt 2): 115-121. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Meiner V, Landsberger D, Berkman N et al. A common Lithuanian mutation causing familial hypercholesterolemia in Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet 1991; 49(2): 443-449.
    5. Leitersdorf E, Tobin EJ, Davignon J et. Common low-density lipoprotein receptor mutations in the French Canadian population. J Clin Invest 1990; 85(4): 1014-1023. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Koivisto UM, Turtola H, Aalto-Setala K et al. The familial hypercholesterolemia (FH)-North Karelia mutation of the low density lipoprotein receptor gene deletes seven nucleotides of exon 6 and is a common cause of FH in Finland. J Clin Invest 1992; 90(1): 219-228. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Landsberger D, Meiner V, Reshef A et al. A nonsense mutation in the LDL receptor gene leads to familial hypercholesterolemia in the Druze sect. Am J Hum Genet 1992; 50(2): 427-433.
    8. Seftel, HC, Baker, SG, Jenkins T et al. Prevalence of familial hypercholesterolemia in Johannesburg Jews. Am J Med Genet 1989; 34(4): 545-547. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.1320340418>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Benn M, Gerald F. Watts et al. Familial hypercholesterolemia in the Danish General Population: Prevalence, Coronary Artery Disease, and Cholesterol-Lowering Medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(11): 3956-3964. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.dorg/10.1210/jc.2012-1563>. Erratum in J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(12): 4758-4759. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. De Castro-Orós I, Pocoví M, Civeira F. The genetic basis of familial hypercholesterolemia: inheritance, linkage, and mutations. Appl Clin Genet 2010; 3: 53-64. Přejít k původnímu zdroji...
    11. Tolleshaug H, Goldstein JL, Schneider WJ et al. Posttranslational processing of the LDL receptor and its genetic disruption in familial hypercholesterolemia. Cell 1982; 30(3): 715-724. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Sudhof TC, Goldstein JL, Brown MS et al. The LDL receptor gene: A mosaic of exons shared with different proteins. Science 1985; 228(4701): 815-822. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Long M, Betran E, Thornton K et al. The origin of new genes: glimpses from the young and old. Nat Rev Genet 2003; 4(11), 865-875. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrg1204>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Brown MS, Goldstein JL. 1999: A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood. PNAS 1999; 96(20): 11041-11048. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.96.20.11041>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Jeon H, Meng W, Takagi J et al. Implications for familial hypercholesterolemia from the structure of the LDL receptor YWTD-EGF domain pair. Nat Struct Biol 2001; 8(6): 499-504. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Dawson PA, Hofmann SL, van der Westhuyzen DR et al. Sterol-dependent repression of low density lipoprotein receptor promoter mediated by 16-base pair sequence adjacent to binding site for transcription factor Sp1. J Biol Chem 1988; 263(7): 3372-3379. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Smith AJ, Ahmed F, Nair D et al. A functional mutation in the LDLR promoter (-139C. G) in a patient with familial hypercholesterolemia. Eur J Hum Genet 2007; 15(11): 1186-1189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Scholtz CL, Peeters AV, Hoogendijk CF et al. Mutation -59c→t in repeat 2 of the LDL receptor promoter: reduction in transcriptional activity and possible allelic interaction in a South African family with familial hypercholesterolemia. Hum Mol Genet 1999; 8(11): 2025-2030. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Francová H, Trbusek M, Zapletalová P et al. New promoter mutations in the low-density lipoprotein receptor gene which induce familial hypercholesterolaemia phenotype: molecular and functional analysis. J Inherit Metab Dis 2004; 27(4): 523-528. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Hobbs HH, Russell DW, Brown MS et al. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: Mutational analysis of a membrane protein. Annu Rev Genet 1990; 24: 133-170. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Fokkema IFAC, Den Dunnen JT, Taschner PEM. LOVD: easy creation of a locus-specific sequence variation database using an "LSDB-in-a-Box" approach. Hum Mutat 2005; 26(2): 63-68. Dostupné z WWW: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.20201/abstract>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Mahley TW, Innerarity TL, Weisgraber KH et al. Cellular and molecular biology of lipoprotein metabolism: Characterization of lipoprotein receptor-ligand interaction. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1986; 51(Pt 2): 821-827. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Fisher C, Abdul-Aziz D, Blacklow SC. A two-modulate region of the low-density lipoprotein receptor sufficient for formation of complexes with apolipoprotein E ligands. Biochemistry 2004; 43(4): 1037-1044. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Arias-Moreno X, Velázquez-Campoy A, Rodríguez JC et al. Mechanism of low density lipoprotein (LDL) release in the Endosome. J Biol Chem 2008; 283(33): 22670-22679. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M802153200>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Sudhof TC, Russell DW, Goldstein JL et al. Cassette of eight exons shared by genes LDL receptor and EGF precursor. Science 1985; 228(4701): 893-895. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Brown MS, Herz J, Goldstein JL. Calcium cages, acid baths and recycling receptors. Nature 1997; 388(6643): 629-630. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Zhang DW, Lagace TA, Garuti R et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem 2007; 282(28): 20502-20512. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. May P, Bock HH, Nimpf J et al. Differential Glycosylation Regulates Processing of Lipoprotein Receptors by γ-Secretase. J Biol Chem 2003; 278(39): 37386-37392. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Yokode M, Pathak RK, Hammer RE et al. Cytoplasmic sequence required for basolateral targeting of LDL receptor in livers of transgenic mice. J Cell Biol 1992; 117(1): 39-46. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Talmud PJ, Shah S, Whittall R et al. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. Lancet 2013; 381(9874): 1293-1301. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62127-8>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Vega GL, Grundy SM. In vivo evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia. J Clin Invest 1986; 78(5): 1410-1414. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Soria LF, Luewig EH, Clarke HR et al. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apoipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86(2): 587-591. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Pullinger CR, Hennessy LK, Chatterton JE et al. Familial ligand defective apolipoprotein B: identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity. J Clin Invest 1995; 95(3): 1225-1234. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Soufi M, Sattler AM, Maerz W et al. A new but frequent mutation of APOB-100-APOB His3543Tyr. Atherosclerosis 2004; 174(1): 11-16. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Schwarzová L, Hořínek A, Vrablík M et al. Effect of APOE genotype on LDL cholesterol levels in FH and FDB patients: Is there sex-specifically protective genotype? Atherosclerosis 2016; 252: e40. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.07.360>. Přejít k původnímu zdroji...
    36. Varret M, Rabès JP, Saint-Jore B et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32. Am J Hum Genet 1999; 64(5): 1378-1387. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P et al. Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs. Curr Atheroscl Rep 2014; 16(9): 439. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11883-014-0439-8>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Zhang DW, Lagace TA, Garuti R et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipiprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem 2007; 282(25): 18602-18612. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Kwon HJ, Lagace TA, McNutt MC et al. Molecular basis for LDL receptor recognition by PCSK9. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(6):1820-1825. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0712064105>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Differential Glycosylation Regulates Processing of Lipoprotein Receptors by γ-Secretase. J Biol Chem 2003; 278(39): 37386-37392. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Steinberg D, Witztum JL. Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106(24): 9546-9547. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0904560106>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Cunningham D, Danley DE, Geoghegan KF et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia. Nat Struct Mol Biol 2007; 14(5): 413-419. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Ouguerram K, Chetiveaux M, Zair Y et al. Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(8): 1448-1453. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Sun X-M, Eden ER, Tosi I et al. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia. Hum Mol Genet 2005; 14(9): 1161-1169. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Miyake, Y, Kimura R, Kokubo Y et al. Genetic variants in PCSK9 in the Japanese population: Rare genetic variants in PCSK9 might collectively contribute to plasma LDL cholesterol levels in the general population. Atherosclerosis 2008; 196(1): 29-36. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    46. Fellin R, Arca M, Zuliani G. The history of Autosomal Recessive Hypercholesterolemia (ARH). From clinical observations to gene identification. Gene 2015; 555(1): 23-32. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Garcia CK, Wilund K, Arca M et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor pro tein. Science 2001; 292(5520): 1394-1398. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Wilund KR, Yi M, Campagna F et al. Molecular mechanisms of autosomal recessive hypercholesterolemia. Hum Mol Genet 2002; 11(24): 3019-3030. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Calò CM, Melis A, Vona G et al. Sardinian population (Italy): a genetic review. Int J Mod Anthropol 2008; 1: 1-121. Dostupné z WWW: <http://www.ajol.info/index.php/ijma/article/viewFile/60356/48592>. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.