Vnitr Lek 2014, 60(7-8):575-581

Genetika a farmakogenetika osteoporózy

Ivana Žofková1,*, Radoslav Omelka2
1 Endokrinologický ústav Praha, ředitelka doc. RNDr. Běla Bendlová, CSc.
2 Katedra botaniky a genetiky Fakulty prírodných vied Univerzity Konštantína Filozofa Nitra, Slovenská republika, vedúci katedry doc. RNDr. Roman Kuna, PhD.

Osteoporóza je závažné onemocnění charakterizované vysokou morbiditou a mortalitou v důsledku atraumatických fraktur. Kromě vlivu vnějšího prostředí se v patogeneze osteoporózy uplatňují faktory vnitřní (hormonální nerovnováha a genetické pozadí). Článek podává přehled kandidátních genů pro osteoporózu, které klasifikuje podle metabolických okruhů regulujících minerální denzitu nebo kvalitu kosti (okruh estrogenní, RANKL/RANK/OPG, mevalonátový, okruh Wnt, geny pro kolagen a vitamin D). Zabývá se také perspektivou praktického využití farmakogenetiky (identifikace jednotlivých kandidátních genů pomocí PCR) nebo farmakogenomiky (plošné měření škály genů pomocí GWAS) při výběru optimální léčby osteoporózy. Potencionálními prediktory odpovědi na antiresorpční léčbu jsou geny pro ER, FDPS, Cyp19A1, VDR, Col 1A1 a gen pro signalizaci Wnt. Polymorfizmy genů CYP2C, ale také FDPS mohou naopak identifikovat nemocné s vysokým rizikem nežádoucí odpovědi na bisfosfonáty (osteonekróza čelisti). Limitujícím faktorem výzkumu genetiky osteoporózy je nedostatečný konsenzus výsledků asociačních studií. Vysvětlení kontroverzních výsledků lze hledat v rozdílných metodických přístupech (rozsah a homogenita souboru, etnické rozdíly nebo vazebná nerovnováha mezi geny). Klíčovým úskalím asociačních studií je nízká variabilita (7-10 %) kostních fenotypů, které souvisí se zkoumaným genem. Nicméně identifikace nových genů a ověřování jejich asociace s kostními parametry oběma metodami zůstává velkou výzvou s cílem optimalizace prevence a léčby osteoporózy.

Klíčová slova: farmakogenetika osteoporózy; kalcitonin; kandidátní geny pro osteoporózu; osteoporóza; vitamin D

Genetics and pharmacogenetics of osteoporosis

Osteoporosis is a serious disease characterized by high morbidity and mortality due to atraumatic fractures. In pathogenesis of osteoporosis, except environment, internal factors, such as hormonal dysbalance and genetic background, are also in play. In this review, candidate genes for osteoporosis are classified accorging to metabolic or hormonal pathways, which regulate bone mineral density/and or quality (estrogen, RANKL/RANK/OPG, mevalonate, Wnt circuit, genes for collagen and vitamin D). Authors discuss the perspectives of practical utilization of pharmacogenetics (identification of single candidate genes using PCR) or pharmacogenomics (using genome wide association studies) in choise of optimal treatment of osteoporosis. Potentional predictors of effectivity of antiresorption therapy are genes ER, FDPS, Cyp19A1, VDR, Col1A1 and gene of Wnt pathway. Moreover, polymorphisms of CYP2C gene, but also FDPS may identify patients with high risk of undesirable effects of bisphosphonates (osteonecrosis of jaw). Unfortunately, results of the most association studies has not been confirmed by other investigators. The controversial results could be explained by different methodic approches in individual studies (different sample size, homogenity of investigated groups, ethnic differences or linkage disquilibrium between genes). Key cliff of association studies is low variability (7-10 %) of bone phenotypes associated with investigated genes. Nevertheless, identification of new genes and verification their association with bone denzity and/or quality using both PCR and genome wide association studies remain to be a great challenge targeting optimal prevention and treatment of osteoporosis.

Keywords: calcitonin; candidate genes for osteoporosis; osteoporosis; pharmacogenetics of osteoporosis; vitamin D

Vloženo: 13. únor 2014; Přijato: 27. březen 2014; Zveřejněno: 1. červenec 2014  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Žofková I, Omelka R. Genetika a farmakogenetika osteoporózy. Vnitr Lek. 2014;60(7-8):575-581.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Obermayer-Pietsch B. Genetics of osteoporosis. Wien Med Wochenschr 2006; 156(5-6): 162-167. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Bathum L, von Bornemann Hjelmborg J, Christiansen L et al. Evidence for an association of methylene tetrahydrofolate reductase polymorphism C677T and an increased risk of fractures: results from a population-based Danish twin study. Osteoporos Int 2004; 15(8): 659-664. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Ongphiphadanakul B. Osteoporosis: the role of genetics and the environment. Forum Nutr 2007; 60: 158-167. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Guo Y, Tan LJ, Lei SF et al. Geonome-wide association study identifies ALDH7A1 as a novel susceptibility gene for osteoporosis. PLoS Genet 2010; 6(1): e1000806. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1371/journal.pgen.1000806>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Riancho JA, Hernándeze JL. Pharmacogenomics of osteoporosis: a pathway approach. Pharmacogenomics 2012; 13(7): 815-829. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Marini F, Brandi ML. The future of pharmacogenetics for osteoporosis. Pharmacogenomics 2013; 14(6): 641-653. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Ischikawa S, Koller DL, Peacock M et al. Polymorphisms in the estrogen receptor beta (ESR2) gene are associated with bone mineral density in Caucasian men and women. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(11): 5921-5927. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Zofkova I, Zajickova K, Hill M. The estrogen receptor alpha gene determines serum androstenedione levels in postmenopausal women. Steroids 2002; 67(10): 815-819. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Riancho JA, Valero C, Zarrabeitia MT et al. Genetic polymorphisms are associated with serum levels of sex hormone binding globulin in postmenopausal women. BMC Med Genet 2008; 9: 112. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Simpson ER. Role of aromatase in sex steroid action. J Mol Endocrinol 2000; 25(2): 149-156. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Czerny B, Kaminski A, Kurzawski M et al. The association of IL-1beta, and IL-6 gene polymorphisms with bone mineral density and osteoporosis in postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149(1): 82-85. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Wang C, He JW, Qin YJ et al. Osteoprotegerin gene polymorphism and therapeutic response to alandronate in postmenopausal women with osteoporosis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2009; 89(42): 2958-2962. Přejít na PubMed...
    13. Mencel-Bedrač S, Přeželí J, Marc J. TNFRSF11B gene polymorphisms 1181≥C and 245T≥G as well as hyplotype CT influence bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas 2011; 69(3): 263-267. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Ueland T, Bollerslev J, Wilson SG et al. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women. Bone 2007; 40(1): 175-181. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Whyte MP, Reinus WH, Mumm S. High-bone-mass disease and LRP5. N Engl J Med 2004; 350(20): 2096-2099. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD et al. Canonical Wnt signaling in diferentiated osteoblasts control osteoclast differentiation. Dev Cell 2005; 8(5): 751-764. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Li X, Ominsky MS, Warmington KS et al. Sclerostin antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone strength in a rat model of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2009; 24(4): 578-588. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH et al. GENOMOS study. Large scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis. JAMA 2008; 299(11): 1277-1290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Uitterlinden AG, Burger H, Huang O et al. Relation of alleles of collagen type Ialpha gene to bone density and the risk of osteoporotic fractures in postmenopausal women. N Engl J Med 1998; 338(15): 1016-1021. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Ralston SH, Uitterlinden AG, Brandi ML et al. Large-scale evidence for the effect of COLIA1 Sp1 polymorphism on osteoporosis outcomes: The GENOMOS study. PLoS Med 2006; 3(4): e90. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Jin H, van't Hof RJ, Albagha OM et al. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulace transcription and susceptibility to osteoporosis. Hum Mol Genet 2009; 18(15): 2729-2738. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Ge DX, Li L, Wu J et al. 1,25(OH), dihydroxyvitamin D3 induces the formation of osteoclasts from mononuclear cells of rat marrow. Sichuan D Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2007; 38(2): 213-216.
    23. Riggs BL, Nguyen TV, Melton LJ 3rd et al. The contribution of vitamin d receptor gene alleles to the determination of bone mineral density in normal and osteoporotic women. J Bone Miner Res 1995; 10(6): 991-996. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Masi L, Cimaz R, Simonini G et al. Association of low bone mass with vitamin d receptor gene and calcitonin receptor gene polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2002; 29(10): 2225-2231. Přejít na PubMed...
    25. Ahn J, Yu K, Stolzenberg-Solomon R et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum Mol Genet 2010; 19(13): 2739-2745. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Braga V, Mottes M, Mirandola S et al. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2000; 67(5): 361-366. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Zofkova I, Zajíčkova K, Hill M et al. Does polymorphism C1377T of the calcitonin receptor gene determine bone mineral density in postmenopausal women? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003; 111(7): 447-479. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Charopoulos I, Trovas G, Stathopoulou M et al. Lack of association between vitamin D and calcitonin receptor gene polymorphisms and forearm bone values of young Greek males. J Musculoskelet Neuronal Interact 2008; 8(2): 196-203.
    29. Liu YZ, Wilson SG, Wang L et al. Identification of PLCL1 gene for hip bone size variation in females in a genome-wide association study. PLoS One 2008; 3(9): e3160. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1371/journal.pone.0003160>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Mitchell BD, Streeten EA. Clinical impact of recent genetic discoveries in osteoporosis. Appl Clin Genet 2013; 6: 75-85. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Zofkova I, Zajickova K, Hill M. Postmenopausal serum androstenedione levels are associated with the calcitonin receptor gene polymorphism T1377C. A pilot study. I Endocrinol Invest 2004; 27(5): 442-444. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Zofkova I, Zajickova K, Hill M. Serum parathyroid hormone levels are associated with FokI polymorphism of the vitamin D receptor gene in untreated postmenopausal women. Eur J Intern Med 2003; 14(4): 232-236. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Zofkova I, Hill M, Zajickova K. Association of C/T polymorphism in the LRP5 gene with circulating follicle stimulating hormone in Caucasian postmenopausal women. Physiol Res 2007; 56(6): 735-739. Přejít k původnímu zdroji...
    34. Laaksonen MM, Outila TA, Karkkainen MU et al. Association of vitamin D receptor, calcium-sensing receptor and parathyroid hormone gene polymorphisms with calcium homeostasis and peripheral bone density in adult Finns. J Nutrigenet Nutrigenomics 2009; 2(2): 55-63. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Zajickova K, Zofkova I, Hill M et al. Apolipoprotein E 4 allele is associated with low bone density in postmenopausal women. J Endocrinol Invest 2003; 26(4): 312-315. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Kobayashi N, Fujino T, Shirogane T et al. Estrogen receptor alpha polymorphism as a genetic marker for bone loss, vertebral fractures and susceptibility to estrogen. Maturitas 2002; 41(3): 193-201. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Heilberg IP, Hernandez E, Alfonzo E et al. Estrogen receptor (ER) gene polymorphism may predict the bone mineral density response to raloxifene in postmenopausal women on chronic hemodialysis. Ren Fail 2005; 27(2): 155-161. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Marini F, Falchetti A, Silvestri S et al. Modulatory effect of farnesyl pyrophosphate synthase (FDPS) rs2297480 polymorphism on the response to long-term amino-bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2008; 24(9): 2609-2615. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Olmos JM, Zarrabeitia MT, Hernández JL et al. Common allelic variants of the farnesyl diphosphate synthase gene influence the response of osteoporotic women to bisphosphonates. Pharmacogenomics J 2012; 12(3): 227-232. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Queshi AM, Herd RJ, Blake GM et al. COLIA1 Sp1 polymorphism predicts response of femoral neck bone density to cyclical etidronate therapy. Calcif Tissue Int 2002; 70(3): 158-163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Kruk M, Ralston SH, Albagha OM. LRP5 Polymorphisms and response to risedronate treatment in osteoporotic men. Calcif Tissue Int 2009; 84(3): 171-179. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Wu Q, Bencaz AF, Crowell MD. Selective serotonin reuptake inhibitor treatment and risk of fractures: a meta-analysis of cohort and case-control studies. Ostetoporos Int 2012; 23(1): 365-375. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Arabi A, Zahed L, Mahfoud Z et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls. Bone 2009; 45(6): 1091-1097. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Cannon JG, Cortez-Cooper M, Meaders E et al. Follicle-stimulating hormone, interleukin-1, and bone density in adult women. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010; 298(3): R790-R798. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Estrada K, Evangelou E, Hsu YH et al. Association analyses of 47,500 individuals identifies six fracture loci and 82 BMD loci clustering in biological pathways that regulate osteoblast and osteoclast activity. Bone 2011; 48 (Suppl 2): S69. Přejít k původnímu zdroji...
    46. Rukov JL, Shomron N. MicroRNA pharmacogenomics: post-transcriptional regulation of drug response. Trends Mol Med 2011; 17(8): 412-422. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Zheng HF. An example design of large-scale next-generation sequencing study for bone mineral density. IBMS BoneKEy 2013; 10: Article number 398. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1038/bonekey.2013.132>. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.