Vnitr Lek 2013, 59(7):566-571

Vrozené hyperbilirubinemie a molekulární mechanizmy žloutenky

M. Jirsa*, E. Sticová
Centrum experimentální medicíny IKEM Praha, přednosta prof. MUDr. Luděk Červenka, CSc., MBA

Úvod shrnuje klasickou dráhu degradace hemu a z ní odvozené rozdělení žloutenek. Následuje popis vrozených žloutenek známých jako Crigler-Najjarův, Gilbertův, Dubin-Johnsonův a Rotorův syndrom s důrazem na vysvětlení molekulární podstaty těchto metabolických poruch. Zvláštní pozornost je věnována nedávno objevenému molekulárnímu mechanizmu Rotorova syndromu spočívajícímu v neschopnosti jater zpětně vychytávat frakci konjugovaného bilirubinu vylučovaného primárně do krve a nikoliv do žluči. Snížená schopnost jater vychytávat konjugovaný bilirubin přispívá i k rozvoji hyperbilirubinemie u běžných onemocnění jater a žlučových cest a k toxicitě xenobiotik a léků využívajících transportní proteiny pro konjugovaný bilirubin.

Klíčová slova: hem; bilirubin; Gilbertův syndrom; Dubin-Johnsonův syndrom; Rotorův syndrom; OATP1B1; OATP1B3

Neonatal hyperbilirubinemia and molecular mechanisms of jaundice

The introductory summarises the classical path of heme degradation and classification of jaundice. Subsequently, a description of neonatal types of jaundice is given, known as Crigler-Najjar, Gilbert's, Dubin-Johnson and Rotor syndromes, emphasising the explanation of the molecular mechanisms of these metabolic disorders. Special attention is given to a recently discovered molecular mechanism of the Rotor syndrome. The mechanism is based on the inability of the liver to retrospectively uptake the conjugated bilirubin fraction primarily excreted into the blood, not bile. A reduced ability of the liver to uptake the conjugated bilirubin contributes to the development of hyperbilirubinemia in common disorders of the liver and bile ducts and to the toxicity of xenobiotics and drugs using transport proteins for conjugated bilirubin.

Keywords: heme; bilirubin; Gilbert's syndrome; Dubin-Johnson syndrome; Rotor syndrome; OATP1B1; OATP1B3

Vloženo: 20. březen 2013; Zveřejněno: 1. červenec 2013  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Jirsa M, Sticová E. Vrozené hyperbilirubinemie a molekulární mechanizmy žloutenky. Vnitr Lek. 2013;59(7):566-571.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Owens IS, Basu NK, Banerjee R. UDP-glucuronosyltransferases: gene structures of UGT1 and UGT2 families. Methods Enzymol 2005; 400: 1-22. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Vlaming ML, Pala Z, van Esch A et al. Functionally overlapping roles of Abcg2 (Bcrp1) and Abcc2 (Mrp2) in the elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Clin Cancer Res 2009; 15: 3084-3093. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Crigler JF Jr, Najjar VA. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus; a new clinical entity. AMA Am J Dis Child 1952; 83: 259-260.
    4. Chowdhury JR, Wolkoff AW, Chowdhury NR et al. Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS et al (eds). The metabolic & molecular bases of inherited disease. New York: McGraw Hill 2001: 3063-3101.
    5. Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Hum Mutat 2000; 16: 297-306. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Jansen PL. Diagnosis and management of Crigler-Najjar syndrome. Eur J Pediatr 1999; 158 (Suppl 2): S89-S94. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Gilbert A, Lereboulet P. La cholemie simple familiale. Sem Med 1901; 21: 241-243.
    8. Arias IM, London IM. Bilirubin glucuronide formation in vitro; demonstration of a defect in Gilbert's disease. Science 1957; 126: 563-564. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Black M, Billing BH. Hepatic bilirubin udp-glucuronyl transferase activity in liver disease and gilbert's syndrome. N Engl J Med 1969; 280: 1266-1271. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Owens D, Evans J. Population studies on Gilbert's syndrome. J Med Genet 1975; 12: 152-156. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Sieg A, Arab L, Schlierf G et al. Prevalence of Gilbert's syndrome in Germany. Dtsch Med Wochenschr 1987; 112: 1206-1208. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 1171-1175. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Sugatani J, Kojima H, Ueda A et al. The phenobarbital response enhancer module in the human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and regulation by the nuclear receptor CAR. Hepatology 2001; 33: 1232-1238. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem Biophys Res Commun 2002; 292: 492-497. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Koiwai O, Nishizawa M, Hasada K et al. Gilbert's syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase. Hum Mol Genet 1995; 4: 1183-1186. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Aono S, Yamada Y, Keino H et al. Identification of defect in the genes for bilirubin UDP-glucuronosyl-transferase in a patient with Crigler-Najjar syndrome type II. Biochem Biophys Res Commun 1993; 197: 1239-1244. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Aono S, Adachi Y, Uyama E et al. Analysis of genes for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert's syndrome. Lancet 1995; 345: 958-959. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Vitek L, Jirsa M, Brodanova M et al. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 2002; 160: 449-456. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Paulusma CC, Oude Elferink RP. The canalicular multispecific organic anion transporter and conjugated hyperbilirubinemia in rat and man. J Mol Med 1997; 75: 420-428. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Dubin IN. Chronic idiopathic jaundice; a review of fifty cases. Am J Med 1958; 24: 268-292. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Shani M, Seligsohn U, Gilon E et al. Dubin-Johnson syndrome in Israel. I. Clinical, laboratory, and genetic aspects of 101 cases. Q J Med 1970; 39: 549-567.
    22. Wolkoff AW, Cohen LE, Arias IM. Inheritance of the Dubin-Johnson syndrome. N Engl J Med 1973; 288: 113-117. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Erlinger S, Dhumeaux D, Desjeux JF et al. Hepatic handling of unconjugated dyes in the Dubin-Johnson syndrome. Gastroenterology 1973; 64: 106-110. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Bar-Meir S, Baron J, Seligson U et al. 99mTc-HIDA cholescintigraphy in Dubin-Johnson and Rotor syndromes. Radiology 1982; 142: 743-746. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Bujanover Y, Bar-Meir S, Hayman I et al. 99mTc-HIDA cholescintigraphy in children with Dubin-Johnson syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2: 311-312. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Artiko V, Obradovic VV, Kostic K et al. Cholescintigraphy in Dubin-Johnson syndrome. Nucl Med Rev Cent East Eur 1999; 2: 83-84.
    27. Arias IM. Studies of chronic familial non-hemolytic jaundice with conjugated bilirubin in the serum with and without an unidentified pigment in the liver cells. Am J Med 1961; 31: 510-518. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Shieh CC, Chang MH, Chen CL. Dubin-Johnson syndrome presenting with neonatal cholestasis. Arch Dis Child 1990; 65: 898-899. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Kartenbeck J, Leuschner U, Mayer R et al. Absence of the canalicular isoform of the MRP gene-encoded conjugate export pump from the hepatocytes in Dubin-Johnson syndrome. Hepatology 1996; 23: 1061-1066. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Mor-Cohen R, Zivelin A, Rosenberg N et al. Identification and functional analysis of two novel mutations in the multidrug resistance protein 2 gene in Israeli patients with Dubin-Johnson syndrome. J Biol Chem 2001; 276: 36923-36930. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Cebecauerova D, Jirasek T, Budisova L et al. Dual hereditary jaundice: simultaneous occurrence of mutations causing Gilbert's and Dubin-Johnson syndrome. Gastroenterology 2005; 129: 315-320. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Sticova E, Elleder M, Hulkova H et al. Dubin-Johnson syndrome coinciding with colon cancer and atherosclerosis. World J Gastroenterol 2013; 19: 946-950. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Wolkoff AW, Wolpert E, Pascasio FN et al. Rotor's syndrome. A distinct inheritable pathophysiologic entity. Am J Med 1976; 60: 173-179. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Wolpert E, Pascasio FM, Wolkoff AW et al. Abnormal sulfobromophthalein metabolism in Rotor's syndrome and obligate heterozygotes. N Engl J Med 1977; 296: 1099-1101. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Fretzayas AM, Garoufi AI, Moutsouris CX et al. Cholescintigraphy in the diagnosis of Rotor syndrome. J Nucl Med 1994; 35: 1048-1050. Přejít na PubMed...
    36. Fretzayas AM, Stavrinadis CS, Koukoutsakis PM et al. Diagnostic approach of Rotor syndrome with cholescintigraphy. Clin Nucl Med 1997; 22: 635-636. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H et al. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver. J Clin Invest 2012; 122: 519-528. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. König J, Rost D, Cui Y et al. Characterization of the human multidrug resistance protein isoform MRP3 localized to the basolateral hepatocyte membrane. Hepatology 1999; 29: 1156-1163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Lee J, Boyer JL. Molecular alterations in hepatocyte transport mechanisms in acquired cholestatic liver disorders. Semin Liver Dis 2000; 20: 373-384. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Iusuf D, van de Steeg E, Schinkel AH. Hepatocyte hopping of OATP1B substrates contributes to efficient hepatic detoxification. Clin Pharmacol Ther 2012; 92: 559-562. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Keitel V, Burdelski M, Warskulat U et al. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology 2005; 41: 1160-1172. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011; 63: 157-181. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Link E, Parish S, Armitage J et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359: 789-799. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Karlson P, Gerok W, Gross W. Patobiochemie. Praha: Academia 1987.

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.