Vnitr Lek 2010, 56(Suppl 2):157-169

Hemofagocytující lymfohistiocytóza

M. Suková1,*, E. Mejstříková2, E. Vodičková3, R. Špíšek4, R. Formánková1, D. Sumerauer1, T. Freiberger5, P. Sedláček1, J. Starý1
1 Klinika dětské hematologie a onkologie 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta prof. MUDr. Jan Starý, DrSc.
2 CLIP cytometrie Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, vedoucí laboratorního centra prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D.
3 Oddělení klinické hematologie FN Motol Praha, přednostka prim. MUDr. Ivana Hochová
4 Ústav imunologie 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednostka prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc.
5 Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, ředitel doc. MUDr. Petr Němec, CSc.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) je heterogenní skupina onemocnění vznikajících na podkladě specifické vrozené nebo získané poruchy imunitního systému. Podkladem pro vznik syndromu HLH, typických klinických a laboratorních příznaků, je aktivace a nekontrolovaná proliferace T-lymfocytů a makrofágů provázená masivní produkcí cytokinů a hemofagocytární aktivitou makrofágů v lymforetikulárním systému a CNS. Typickými projevy HLH jsou horečka, hepatosplenomegalie a cytopenie s laboratorním obrazem: hypertriglyceridemie, hypofibrinogenemie a hemofagocytózy v kostní dřeni. Primární HLH představuje skupinu vzácných geneticky podmíněných primárních imunodeficiencí. Sekundární HLH jsou sporadická onemocnění, rozvíjející se v souvislosti s infekcí, malignitou nebo systémovým autoimunitním onemocněním. HLH je život ohrožující onemocnění s akutním průběhem, bez léčby vede rychle k rozvoji multiorgánového selhání a smrti. Diagnostika je vzhledem k absenci specifického markeru ve většině případů obtížná, přesto musí být rychlá. Diagnostický algoritmus HLH, doporučovaný evropskou pracovní skupinou, je založen na kombinaci klinicko-biochemicko-imunologických příznaků a morfologickém průkazu hemofagocytózy v kostní dřeni. Recentně se rozvíjející molekulární diagnostika, stejně jako specializované imunologické testy jsou podkladem pro potvrzení geneticky podmíněné primární HLH. Rozlišení mezi primární a sekundární HLH je zásadní pro volbu léčebné strategie. U obou typů onemocnění lze navodit remisi imunosupresivní léčbou, primární HLH lze vyléčit pouze transplantací kostní dřeně. Naše zkušenosti s diagnostikou a léčbou HLH představujeme na souboru 17 pacientů s primární HLH, diagnostikovaných a léčených v ČR v letech 1999-2009, jejichž osud (4letý OS 74 %, EFS 56 %) je srovnatelný s daty publikovanými evropskou HLH skupinou. Diagnostická dilemata dokladujeme podrobněji na několika kazuistikách primární i sekundární HLH, demonstrujících zásadní význam klinických zkušeností, znalosti diferenciální diagnózy a využití moderních imunologických metod. Nejen naše zkušenosti potvrzují, že včasné zahájení účinné léčby, tedy rychlá diagnostika, je zásadním prognostickým faktorem u tohoto závažného onemocnění.

Klíčová slova: hemofagocytující lymfohistiocytóza; imunodeficience; lymfoproliferace; syndrom aktivovaných makrofágů; imunosupresivní léčba; transplantace krvetvorných buněk

Hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) represents a heterogenous group of specific immune-systeme deficiencies, characterized by uncontrolled proliferation of T lymphocytes and macrophages, resulting in overproduction of cytokines and inadequate hemophagocytic activity in lymphoreticular systeme and CNS. Cytokines overproduction plays a major role in a tissue damage and brings out typical clinical and laboratory features - persistant fever, hepatosplenomegaly, peripheral blood cytopenia, hypertriglyceridemia, hypofibrinogenemia and bone marrow hemophagocytosis. Full-blown HLH is a life-threatening disease rapidly progressing to multiorgan failure and death. Diagnostics of HLH is often difficult under the condition of absent specific diagnostic marker. Diagnostic guidelines proposed by The Histiocyte Society are based on combination of clinical, biochemical and immunological signs supported by morfological evidence of hemophagocyting macrophages in bone marrow. HLH comprises two different conditions that may be difficult to distinguish one from another: primary HLH - a heterogenous group of rare genetic disorders and a secondary form - HLH developing as a consequence of inadequate immune systeme activation initiated by infections, malignancies or systemic autoimmune diseases. According to HLH-2004 treatment proposal remission could be reached in both conditions by immunosuppression (dexamethasone, etoposide and steroids), but in primary HLH stem cell transplantation offers the only currative option. A series of 17 primary HLH patients diagnosed in the Czech Republic between 1999 and 2009, representing our experience with this rare disease, has outcome comparable to data published by European HLH group (4yrs OS 74%, EFS 56%). Diagnostic dilemma in HLH is demonstrated through several case reports of both primary and secondary HLH patients, revealing significance of clinical experience, awareness of differential diagnosis and application of modern immunological analyses in diagnostic procedure in HLH. All these parametres contribute to early onset of treatment determinating prognosis of HLH patients.

Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis; immunodeficiency; lymphoproliferation; macrophage activation syndrome; immunosuppressive therapy; stem-cell transplantation

Vloženo: 9. září 2010; Zveřejněno: 1. duben 2010  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Suková M, Mejstříková E, Vodičková E, Špíšek R, Formánková R, Sumerauer D, et al.. Hemofagocytující lymfohistiocytóza. Vnitr Lek. 2010;56(Supplementum 2):157-169.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Allen M, De Fusco C, Legrand F et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late can the onset be? Haematologica 2001; 86: 499-503. Přejít na PubMed...
    2. Aricó M, Janka G, Fischer A et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society. Leukemia 1996; 10: 197-203.
    3. Aricó M, Danesino C, Pende D et al. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2001; 114: 761-769. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Aricó M, Imashuku S, Clementi R et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the X-linked lymphoproliferative disease gene. Blood 2001; 97: 1131-1133. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Aricò M, Allen M, Brusa S et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: proposal of a diagnostic algorithm based on perforin expression. Br J Haematol 2002; 119: 180-188. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Blatt J, Weston B, Belhorn T et al. Childhood non-Hodgkin lymphoma presenting as hemophagocytic syndrome. Pediatr Hematol Oncol 2002; 19: 45-49. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Certain S, Barrat F, Pastural E et al. Protein truncation test of LYST reveals heterogenous mutations in patients with Chediak-Higashi syndrome. Blood 2000; 95: 979-983.
    8. Côte M, Ménager M, Burgess A et al. Munc 18-2 deficiency causes familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs cytotoxin granule exocytosis in patient NK cells. J Clin Invest 2009; 119: 3765-3773. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Dufourcq-Lagelouse R, Pastural E, Barrat FJ et al. Genetic basis of hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome (Review). Int J Mol Med 1999; 4: 127-133. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Göransdotter Ericson K, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S et al. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Hum Genet 2001; 68: 590-597. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Favara BE, Jaffe R, Egeler RM. Macrophage activation and hemophagocytic syndrome in Langerhans cell histiocytosis: report of 30 cases. Pediatr Dev Pathol 2002; 5: 130-140. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Feldmann J, Le Deist F, Ouachée-Chardin M et al. Functional consequences of perforin gene mutations in 22 patients with familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2002; 117: 965-972. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G et al. Munc 13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 2003; 115: 461-473. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601-608. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Gagnaire MH, Galambrun C, Stéphan JL. Hemophagocytic syndrome: a misleading complication of visceral leishmaniasis in children-a series of 12 cases. Pediatrics 2000; 106: E58. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Gaspar HB. X-linked lymphoproliferative disease: clinical, diagnostic and molecular perspective. Br J Haematol 2002; 119: 585-595. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Haddad E, Sulis ML, Jabado N et al. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1997; 89: 794-800. Přejít k původnímu zdroji...
    19. Henter JI, Elinder G, Ost A et al. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society. Semin Oncol 1991; 18: 29-33.
    20. Henter JI. Biology and treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis. Med Pediatr Oncol 2002; 38: 305-309. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Henter JI, Samuelsson-Horne AC, Aricò M et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-2373. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Henter JI, Horne AC, Aricó M et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-131. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Jaffe ES, Costa J, Fauci AS et al. Malignant lymphoma and erythrophagocytosis simulating malignant histiocytosis. Am J Med 1983; 75: 741-749. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983; 140: 221-230. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Janka G, Imashuku S, Elinder G et al. Infection - and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 435-444. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Kumar M, Sackey K, Schmalstieg F et al. Griscelli syndrome: rare neonatal syndrome of recurrent hemophagocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 464-468. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Ménasché G, Feldmann J, Houdusse A et al. Biochemical and functional characterization of Rab27a mutations occuring in Griscelli syndrome patients. Blood 2003; 101: 2736-2742. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Pileri SA, Grogan TM, Harris NL et al. Tumours of histiocytes and accessory dendritic cells: an immunohistochemical approach to classification from the International Lymphoma Study Group based on 61 cases. Histopathology 2002; 41: 1-29. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Purtillo DT, Cassel CK, Yang JP et al. X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan's disease). Lancet 1975; 1: 935-941. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Rigaud S, Fondanèche MC, Lambert N et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature 2006; 444: 110-114. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome. Cancer 1979; 44: 993-1002. Přejít k původnímu zdroji...
    32. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85: 421-426. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Stejskal J, Hrodek O, Eleder M. Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza. Česk Patol 1990; 26: 14-24. Přejít na PubMed...
    34. Stéphan JL, Koné-Paut I, Galambrun C et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology 2001; 40: 1285-1292. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymhohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957-1959. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Suková M, Starý J, Housková J et al. Hemofagocytující lymfohistiocytóza jako manifestace viscerální leishmaniózy. Čas Lék Čes 2002; 141: 581-584.
    37. Starý J, Housková J, Špíšek R et al. Hemofagocytující lymfohistiocytóza - diagnostické a léčebné dilema. Čes Slov Pediat 2004; 59: 70-82.
    38. Špíšek R, Mejstříková E, Formánková R et al. Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza na podkladě deficitu perforinu úspěšně léčená transplantací hematopoetických kmenových buněk - první diagnostikovaný případ v České republice. Čas Lék čes 2006; 145: 50-54.
    39. Sullivan KE, Delaat CA, Douglas SD et al. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and in first degree relatives. Pediatr Res 1998; 44: 465-468. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Wulffraat NM, Rijkers GT, Elst E et al. Reduced perforin expression in systemic juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem-cell transplantation. Rheumatology 2003; 42: 375-379. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11. Hum Mol Genet 2005; 14: 827-834. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S et al. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11 and RAB27A. Hum Mutat 2006; 27: 62-68. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.