Vnitr Lek 2007, 53(11):1171-1176

Bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF) a cévní endotelový růstový faktor (VEGF) jsou zvýšeny v plazmě periferní krve nemocných s chronickou lymfocytární leukemií a klesají po intenzivní léčbě obsahující fludarabin

L. Smolej1,*, C. Andrýs2, J. Krejsek2, D. Belada1, P. Žák1, O. Široký1, J. Malý1
1 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
2 Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je charakteristická výraznou různorodostí prognózy s celkovým přežitím v řádu několika měsíců až desítek let. V současné době není možné přesně určit budoucí klinický průběh u jednotlivého pacienta. Angiogeneze se ukazuje v posledních letech jako potenciální prognostický faktor u řady hematologických malignit včetně CLL. Cílem naší studie bylo změřit klíčové angiogenní faktory bFGF a VEGF (basic fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor) metodou ELISA v plazmě periferní krve u 73 nemocných s neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (43 mužů, 30 žen, medián věku 65 let, rozmezí 31-88 let) a 80 zdravých dobrovolníků. Zjistili jsme signifikantně zvýšenou koncentraci u nemocných s CLL v porovnání s kontrolní skupinou (p < 0,0001 pro oba cytokiny). Nebyly nalezeny významné rozdíly v angiogenních faktorech mezi podskupinami s nízkým vs středním vs vysokým rizikem dle Raie či závislost angiogenních faktorů na pohlaví. U skupiny 12 pacientů došlo po intenzivní léčbě založené na fludarabinu k významnému poklesu u obou těchto faktorů (bFGF: p = 0,0005; VEGF: p = 0,0068), které již nebyly signifikantně odlišné od kontrolní skupiny (bFGF: p = 0,524; VEGF: p = 0,728). Naše data prokázala zvýšení zásadních angiogenních aktivátorů bFGF a VEGF u chronické lymfocytární leukemie. Intenzivní léčba kombinující fludarabin a cyklofosfamid + rituximab by mohla mít také antiangiogenní účinky. Další studie s delší dobou sledování jsou nutné k vyhodnocení vlivu angiogenních ukazatelů na dobu do progrese či celkové přežití.

Klíčová slova: chronická lymfocytární leukemie; angiogeneze; bFGF; VEGF; prognóza; léčba; fludarabin

Basic fibroblast growth factor (bFGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) are elevated in peripheral blood plasma of patients with chronic lymphocytic leukemia and decrease after intensive fludarabine-based treatment

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by extraordinary heterogeneity in terms of clinical course with overall survival ranging from several months to dozens of years. It is currently not possible to accurately predict the future clinical course in an individual patient. Angiogenesis has been recently reported as a potential prognostic factor in various hematological malignancies including CLL. The objective of the present study was to quantify plasma levels of key angiogenic activators vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) in patients with CLL and determine their potential change after intensive fludarabine-based treatment. Peripheral blood EDTA plasma concentrations of bFGF and VEGF were measured using comercially available enzyme-linked immunosorbent assay in 73 patients with untreated CLL (43 males, 30 females, median age, 65 years, range 31-88) and 80 healthy donors serving as control group. We found statistically significant increase in concentrations in patients with chronic lymphocytic leukemia compared to the control group (p < 0.0001 for both cytokines). No differences in angiogenic factors were noted between subgroups with low vs. intermediate vs. high-risk stage according to modified Rai staging or males vs. females. In twelve patients who achieved at least partial response after intensive fludarabine-based treatment, levels of bFGF as well as VEGF decreased significantly (bFGF, p = 0.0005; VEGF, p = 0.0068); in addition, they were no more significantly different from controls (bFGF, p = 0.524; VEGF, p = 0.728). Our data showed that key angiogenic activators bFGF and VEGF were elevated in plasma of CLL patients. Furthemore, treatment with intensive fludarabine-containing regimens resulted in significant decrease of both cytokines. These data suggest that angiogenic cytokines may indeed play a significant role in CLL biology and that treatment with combination of fludarabine, cyclophosphamide ± rituximab may exhibit antiangiogenic properties. Further studies with longer follow-up are necessary for evaluation of a possible association between angiogenic markers and progression-free survival or overall survival.

Keywords: angiogenesis; chronic lymphocytic leukemia; bFGF; VEGF; prognosis; treatment; fludarabine

Vloženo: 18. květen 2007; Přijato: 17. červenec 2007; Zveřejněno: 1. listopad 2007  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Smolej L, Andrýs C, Krejsek J, Belada D, Žák P, Široký O, Malý J. Bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF) a cévní endotelový růstový faktor (VEGF) jsou zvýšeny v plazmě periferní krve nemocných s chronickou lymfocytární leukemií a klesají po intenzivní léčbě obsahující fludarabin. Vnitr Lek. 2007;53(11):1171-1176.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-1186. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Folkman J. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995; 333: 1757-1763 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Pour L, Hájek R, Büchler T et al. Angiogeneze a antiangiogenní léčba u nádorů. Vnitř Lék 2004; 50(12): 930-938. Přejít na PubMed...
    4. Smolej L, Benešová P. Význam angiogeneze u maligních nádorů. Acta Medica (Hradec Králové) Suppl 2005; 48: 69-72. Přejít k původnímu zdroji...
    5. Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: 2240-2245. Přejít k původnímu zdroji...
    6. Moehler TM, Ho AD, Goldschmidt H et al. Angiogenesis in hematologic malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45: 227-244. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Rajkumar SV, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treat Rev 2000; 26: 351-362. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Salven P, Teerenhovi L, Joensuu H. A high pretreatment serum vascular endothelial growth factor concentration is associated with poor outcome in non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997; 90: 3167. Přejít k původnímu zdroji...
    9. Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U et al. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol 1997; 150: 815-821.
    10. Shanafelt TD, Geyer SM, Kay NE. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insights into clinical practice for patients with CLL. Blood 2004; 103: 1202-1210. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Papajík T, Jarošová M, Pikalová Z et al. Chronická B-lymfocytární leukemie. Část II: Diagnostická kritéria a význam stanovení individuální prognózy nemocného. Trans Hemat dnes 2006; 12: 132-139.
    12. Kay NE, Bone ND, Tschumper RC et al. B-CLL cells are capable of synthesis and secretion of both pro- and anti-angiogenic molecules. Leukemia 2002; 16: 911-919. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Molica S, Vitelli G, Levato D et al. Clinicoprognostic implications of increased serum levels of vascular endothelial growth factor and basic fibroblastic growth factor in early B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer 2002; 86: 31-35. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Menzel T, Rahman Z, Calleja E et al. Elevated intracellular level of basic fibroblast growth factor correlates with stage of chronic lymphocytic leukemia and is associated with resistance to fludarabine. Blood 1996; 87: 1056-1063. Přejít k původnímu zdroji...
    15. Konig A, Menzel T, Lynen S et al. Basic fibroblast growth factor (bFGF) upregulates the expression of bcl-2 in B-cell chronic lymphocytic leukemia cell lines resulting in delaying apoptosis. Leukemia 1997; 11: 258-265. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Ferrajoli A, Manshouri T, Estrov Z et al. High levels of vascular endothelial growth factor receptor-2 correlate with shortened survival in chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2001; 7: 795-799.
    17. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Cladribine decreases the level of angiogenic factors in patients with chronic lymphocytic leukemia. Neoplasma 2002; 49: 145-148. Přejít na PubMed...
    18. Auguste P, Javerzat S, Bikfalvi A. Regulation of vascular development by fibroblast growth factors. Cell Tissue Res 200; 314: 157-166.
    19. Šimíčková M, Dubská L, Kocáková I et al. Angiogeneze a antiangiogenní terapie se zaměřením na cirkulující vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF). Klin Onkol 2006; 19: 212-216.
    20. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 391-400. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Cheson BD, Bennett JM, Grever M et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87: 4990-4997. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Rai KR. A critical analysis of staging in CLL. In: Gale RP, Rai KR (eds). Chronic Lymphocytic Leukemia. Recent Progress and Future Direction. New York (NY): AR Liss 1987: 253.
    23. Duensing S, Atzpodien J. Increased intracellular and plasma levels of basic fibroblast growth factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995; 85: 1978-1980. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Molica S, Vitelli G, Levato D et al. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor predict risk of progression in early B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1999; 107: 605-610. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Bairey O, Zimra Y, Shaklai M et al. Bcl-2 expression correlates positively with serum basic fibroblast growth factor (bFGF) and negatively with cellular vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2001; 113: 400-406. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Circulating proangiogenic cytokines and angiogenesis inhibitor endostatin in untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Mediators Inflamm 2003; 12: 167-171. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptors in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur Cytokine Netw 2005; 16: 41-46.
    28. Wolowiec D, Dybko J, Wrobel T et al. Circulating sCD138 and some angiogenesis-involved cytokines help to anticipate the disease progression of early-stage B-cell chronic lymphocytic leukemia. Mediators Inflamm 2006; 3: 1-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Krejci P, Dvorakova D, Krahulcova E. FGF-2 abnormalities in B cell chronic lymphocytic and chronic myeloid leukemia. Leukemia 2001; 15: 228-237. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Werther K, Christensen IJ, Nielsen HJ. Determination of vascular endothelial growth factor (VEGF) in circulating blood: significance of VEGF in various leucocytes and platelets. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 343-350. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Webb NJ, Bottomley MJ, Watson CJ et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is released from platelets during blood clotting: implications for measurement of circulating VEGF levels in clinical disease. Clin Sci (Lond) 1998; 94: 395-404. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. George ML, Eccles SA, Tutton MG et al. Correlation of plasma and serum vascular endothelial growth factor levels with platelet count in colorectal cancer: clinical evidence of platelet scavenging? Clin Cancer Res 2000; 6: 3147-3152.
    33. Banks RE, Forbes MA, Kinsey SE et al. Release of the angiogenic cytokine vascular endothelial growth factor (VEGF) from platelets: significance for VEGF measurements and cancer biology. Br J Cancer 1998; 77: 956-964. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Vacca A, Iurlaro M, Ribatti D et al. Antiangiogenesis is produced by nontoxic doses of vinblastine. Blood 1999; 94: 4143-4155. Přejít k původnímu zdroji...
    35. Kerbel KS, Viloria-Petit A, Klement G et al. "Accidental" anti-angiogenic drugs: anti-oncogene directed signal transduction inhibitors and conventional chemotherapeutic agents as examples. Eur J Cancer 2000; 36: 1248-1257. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Smolej L, Andrys C, Pekova S et al. Plasma levels of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor and their association with IgVH mutation status in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2006; 91: 1432-1433. Přejít na PubMed...
    37. Chanan-Khan A, Miller KC, Takeshita K et al. Results of a phase 1 clinical trial of thalidomide in combination with fludarabine as initial therapy for patients with treatment-requiring chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2005; 106: 3348-3352. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Chanan-Khan A. Targeting the microenvironment: a new treatment paradigm for chronic lymphocytic leukaemia. Haematologica Reports 2006; 2: 22-27.

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.