Vnitr Lek 2007, 53(4):364-370
Představuje inhibitor reninu aliskiren nové výhledové možnosti v léčbě kardiovaskulárních onemocnění?
- II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
Systém renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) se významně podílí na patogenezi arteriální hypertenze a jejich orgánových komplikacích (srdečních, cévních, mozkových, ledvinných), srdečním selhání a renálních onemocněních. Látky blokující uzlové stupně kaskády SRAA (ACE-inhibitory - ACEI, blokátory AT1-receptorů - AT1R, blokátory aldosteronových receptorů) významně rozšířily naše možnosti léčby, primární a sekundární prevence kardiovaskulárních a renálních onemocnění. ACEI a blokátory AT1R přerušují normální zpětnou vazbu výdeje reninu ledvinami do cirkulace. Po jejich aplikaci vede reaktivní vzestup cirkulujícího aktivního reninu ke zvýšení tvorby angiotenzinu I a angiotenzinu II s následným návratem sekrece aldosteronu k hodnotám před léčbou ("escape" fenomén). Možný nepříznivý vliv těchto intermediárních produktů neúplné blokády SRAA na orgánové komplikace vedl po více jak 30 roků ke snaze vyvinout látku, blokující již počáteční stupeň renin-angiotenzinové kaskády - tedy blokátor reninu. První pokusy s protilátkami proti reninu nebo peptidickými analogy prosegmentů reninu nesplňovaly základní požadavek pro dlouhodobou medikaci - účinnost při perorálním podávání. Teprve v posledních letech se podařilo vyvinout první nepeptidický, perorálně dlouhodobě účinný inhibitor reninu aliskiren fumarát. Aliskiren snižuje TK v závislosti na dávce (50-300 mg/den) v monoterapii nebo při kombinaci s hydrochlorothiazidem. Aliskiren redukuje plazmatickou reninovou aktivitu (PRA) a neutralizuje hydrochlorothiazidem vyvolanou aktivaci SRAA. Jak prokázalo ambulantní monitorování TK, podání léku 1krát za den má 24hodinové působení a jeho delší přetrvávání v ledvinách předpokládá renoprotektivní působení. Přípravek je ve III. fázi klinického zkoušení jako monoterapie nebo v kombinaci pro léčbu hypertenze, dále je sledován jeho vliv na regresi srdeční hypertrofie (Aliskiren in Left-Ventricular Hypertrophy trial - ALLAY), na léčbu srdečního selhání (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial - ALOFT) a u diabetické nefropatie (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes trial - AVOID). V dubnu roku 2006 bylo povoleno FDA užívání aliskirenu v USA pro léčbu vysokého TK a v současné době probíhá schvalovací proces v Evropě. Reninový inhibitor má minimální nežádoucí účinky podobně jako blokátory AT1-receptorů. Poněkud nižší účinnost aliskirenu na snižování TK než u blokátorů AT1-receptorů je dána tím, že neblokuje bradykinin. Pro klinické užití je doporučován jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzivy u stavů se zvýšenou PRA, včetně jejího vzestupu po diureticích, ACEI a blokátorech AT1-receptorů. Aliskiren by proto mohl být přednostně využíván u mladých pacientů, bělochů, u osob netolerujících ACEI, dále při onemocněních, u nichž angiotenzin II participuje na jejich patogenezi a pro sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Je bezpečný i pro osoby se současným renálním postižením, protože se převážně vylučuje játry bez velké interference s dalšími látkami. Podobně jako ACEI má reninový inhibitor vazodilatační účinek, který by potenciálně mohl zlepšovat elasticitu arterií. Lék má podobná omezení a kontraindikace jako ACEI a blokátory AT1R, jako jsou těhotenství a bilaterální stenóza renálních tepen. K definitivnímu zhodnocení přínosu této nové třídy léčiv a její širokou aplikaci pro terapii kardiovaskulárních a dalších onemocnění bude třeba prokázat její dlouhodobý efekt na morbiditu a mortalitu, stejně jako srovnání s ostatními blokátory SRAA v dlouhodobých klinických studiích, což představuje výzkumné úsilí dalších 7 až 8 let.
Klíčová slova: inhibitory reninu; antihypertenzní účinek; organoprotektivní vlivy; výsledky předběžných studií; postavení v terapii hypertenze
Does the rennin inhibitor aliskiren offer promising novel opportunities in the treatment of cardiovascular diseases?
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays an important part in the pathogenesis of arterial hypertension and the complications it causes in organs (the heart, the circulatory system, the brain, the kidneys), heart failure and kidney diseases. Materials that block the most upstream point of the RAAS cascade (ACE inhibitors - ACEI, AT1-receptor (AT1R) blockers, aldosterone receptor blockers) have greatly expanded our options in the treatment and primary and secondary prevention of cardiovascular and renal diseases. ACEI and AT1R blockers interrupt the normal feedback provided by the release of renin into the circulatory system from the kidneys. After they are applied the reactive increase in active circulating renin leads to increased creation of angiotensin I and angiotensin II and the subsequent return of aldosterone secretions to pre-treatment values ("escape" phenomenon). The possible negative effect of these intermediary products of an incomplete blockade of RAAS on organ complications lead to an effort to develop a material that could block the renin-angiotensin cascade at its first stage - i.e. a renin blocker. The first efforts with renin antibodies or peptide analogues of renin prosegments failed to satisify the basic requirements for long term medication - effectiveness when used orally. In recent years the first non-peptidic, oral renin ihibitor providing sustained effects has been developed, aliskiren fumarate. Aliskiren reduces BP depending on the dose (50-300 mg/day) in monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide. Aliskiren lowers plasma renin activity (PRA) and neutralises the activation of the RAAS triggered by hydrochlorothiazide. Ambulatory BP monitoring has shown that taking the medicine once a day has a 24-hour effect and its continued residence in the kidneys suggests renoprotective effects. The compound is in the third stage of clinical tests as a monotherapy or in combination for the treatment of hypertension. It has also been shown to have an influence on the regression of cardiac hypertrophy (Aliskiren in Left-Ventricular Hypertrophy trial - ALLAY), the treatment of heart failure (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial - ALOFT) and diabetic (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes trial - AVOID). In April 206, the FDA permitted the use of aliskiren in the USA for the treatment of high BP and it is currently undergoing testing in Europe. The renin inhibitor has minimal undesirable side effects, like AT1-receptor blockers. The slightly lower effectiveness of aliskiren than AT1-receptor blockers in reducing BP is caused by the fact that it does not block bradykinins. It is recommended as a monotherapy for clinical use or in combination with other antihypertensive medicines for conditions with high levels of PRA including its rise after diuretics, ACEI and AT1-receptor blockers. Aliskiren could therefore be used primarily with young patients, Caucasians, persons with ACEI intolerance, and also in diseases where angiotensin II is involved in the pathogenesis and the secondary prevention of cardiovascular disease. It is also safe for persons with concurrent renal problems, because it is mainly removed by the liver without great interference with other materials. Like ACEI, the renin inhibitor has a vasodilatory effect which could potentially improve the elasticity of arteries. The medicine has the same limitations and contraindications as ACEI and AT1R blockers, such as pregnancy and bilateral renal artery stenosis. A definitive assessment of the benefit of this new class of medicines and its broad application in the treatment of cardiovascular and other diseases will require demonstration of its long term effect on morbidity and mortality, as well as comparison with other RAAS blockers in long clinical studies, which represent research programmes lasting another 7 to 8 years.
Keywords: renin inhibitors; antihypertensive effect; organoprotective effects; results of preliminary studies; status in the treatment of hypertension
Vloženo: 28. březen 2007; Zveřejněno: 1. duben 2007 Zobrazit citaci
Reference
- Azizi M, Ménard J. Combined blockade of the renin-angiotensin systém with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004; 109: 2492-2499.
Přejít k původnímu zdroji... 
Přejít na PubMed... - Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Lewis EJ, Hunsincker LG, Bain RP et al. The effect of angiotensin-converting inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Brenner BM, Cooper ME, deZeeuw et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevent Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-143. Přejít k původnímu zdroji...
- Stanton A, Jensen C, Nussberger J et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003; 42: 1137-1143. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- O'Brien E, Barton J, Nussberger J et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007; 49: 276-284. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Michel JB, Guettier C, Philippe M et al. Active immunization against renin in normotensive marmosets. Proc Natl Acad Sci USA 1987:;84: 4346-4350. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Bolis G, Fung AKL, Greer J et al. Renin inhibitors: dipeptide analogues of angiotensinogen incorporating transition-state, nonpeptidic replacements at the scissible bond. J Med Chem 1987; 30: 1729-1737. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- MacFayden RJ, Jones CR, Doig JK et al. Responses to an orally active renin inhibitor, remkiren (RO-42-5892), after controlled salt depletion in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25: 347-353. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Ménard J, Boger RS, Mayse DM et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren-HCl after a single orgal dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects. Circulation 1995; P1: 330-338. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Azizi M. Renin inhibition. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: 505-510. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Ganten D, Wagner J, Zeh K et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes. Proc Natl Acad Sci USA1992; 898: 7806-7810. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Vinson GP, Saridogan E, Puddefoot JR et al. Tissue renin-angiotensin systems and reproduction. Human Reprod 1997; 12: 651-662. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Richter WF, Whitby BR, Chou RC. Distribution of remikiren, a potent orally active inhibitor of human renin in laboratory animals. Xenobiotica 1996; 26: 243-254. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Zhang Q, Kohara K, Qui HY et al. Comparative effects of three sites of renin-angiotensin blockade on the regression of left ventricular hypertrophy in sponaneously hypertensive rats. Am J Ther 1997; 4: 199-202. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Kiowski W, Beermann J, Rickenbacher P et al. Angiotensinogenic versus nonangiotensinogenic hemodynamic effects of converting enzyme inhibition in patients with chronic heart failure. Assessment by acute renin and converting enzyme inhibition. Circulation 1994; 90: 2748.2756. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Stanton A. Potential of renin inhibition in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone System (JRAAS) 2003; 4: 6-10. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Vaidyanathan S, Valencia J, Kemp C et al. Lack of pharmacokinetc interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers. Int J Clin Pract 2006; 60: 1343-2356. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Villamil A, Chrysant S, Calhoun D et al. The novel renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens 2006; 8: Suppl A: A100.
- Staessen JA, Li V, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet 2006; 368: 1449-1456. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Gradman AH, Schmieder RE, Lins RT et al. Aliskiren, a novel orally active renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012-1018. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Dolan E, Stanton A, Thijs L et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality. The Dublin Outcome Study. Hypertension 2005; 46: 156-161. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Van Paassen P, de Zeeuw D, Navis G et al. Renal and systemic effects of continued treatment with renin inhibitor remikiren in hypertensive patients with normal and impaired renal function. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 637-643. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...