Vnitr Lek 2006, 52(2):116-118
Mutační analýza LQT genů u jedinců s polékovým prodloužením QT intervalu
- 1 Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
- 2 Oddělení lékařské genetiky FN Brno, pracoviště Fakultní dětská nemocnice J. G. Mendla, přednostka prim. MUDr. Renata Gaillyová
- 3 Katedra genetiky a molekulární biologie Přírodovědecké fakulty MU Brno, vedoucí prof. RNDr. Jiří Doškař, CSc.
- 4 Psychiatrická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Eva Češková, CSc.
Úvod:
U celé řady nekardiovaskulárních léků bylo popsáno riziko prodloužení QT intervalu, a tím i zvýšení rizika maligních arytmií. Mechanizmus jevu zůstává nejasný. Řada z těchto léků jsou účinné blokátory iontových kanálů kardiomyocytů. Prodloužení repolarizace by tedy mohlo být způsobeno dosud latentními mutacemi genů pro tyto kanály, které se odkryjí až v zátěžové situaci.
Soubor a metody:
V rámci vlastního screeningu pacientů léčených preparáty s proarytmickým potenciálem a sporadických případů odeslaných na naše pracoviště z okresních nemocnic byly celkem u 13 osob zachyceny patologické hodnoty korigovaného QT intervalu (nad 0,44 s u mužů, nad 0,46 s u žen). Jedenáct pacientů dalo svůj souhlas k mutační analýze genů KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 a KCNJ2 (genů asociovaných se syndromem dlouhého QT intervalu).
Výsledky:
Kompletní výsledky mutační analýzy jsou k dispozici do dnešního dne u 8 pacientů. U 5 jedinců byly nalezeny odchylky v sekvenci DNA, které jsou v literatuře označovány jako varianty normy (nukleotidové a aminokyselinové polymorfizmy, varianty intronu). U jednoho muže byla v genu KCNQ1 detekována mutace A590T dosud ve světové literatuře nepopsaná.
Závěr:
Mechanizmus polékového prodloužení QT intervalu je komplexní a nelze jej vysvětlit pouhým postižením na úrovni iontových membránových kanálů.
Klíčová slova: gen; iontový kanál; mutace; proarytmie; QT interval
Mutational analysis of LQT genes in individuals with drug induced QT interval prolongation
Background:
In a long list of non-cardiovascular drugs a risk of QT interval prolongation and thus an increased risk of malignant arrhythmias has been described. The precise mechanism remains unclear. Many of these drugs are potent blockers of cardiac ion channels. Thus, prolongation of repolarization could be caused by latent ion channel genes mutations which are revealed under stress conditions.
Group of patients and methods:
Patients were recruited in screening of antipsychotic drugs with proarrhythmic potential, another sporadic cases were reffered from regional hospitals. In 13 individuals pathologic values of corrected QT interval (> 0.44 s in males, > 0.46 s in females) were observed. Eleven patients gave their consent to mutational analysis of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 and KCNJ2 genes (associated with congenital long QT syndrome).
Results:
At present complete results of mutational analysis are available in 8 patients. In 5 individuals changes in DNA sequence were found which are considered normal variants according to the literature (nucleotide and aminoacid polymorphisms, intronic variants). In 1 male a KCNQ1 gene mutation A590T was identified (yet not reported in literature).
Conclusion:
Mechanisms of drug-induced QT interval prolongation is complex and it cannot be explained simply by ion channel disorders.
Keywords: gene; ion channel; mutation; proarrhythmia; QT interval
Vloženo: 1. listopad 2005; Přijato: 21. listopad 2005; Zveřejněno: 1. únor 2006 Zobrazit citaci
Reference
- Clancy CE, Kurokawa J, Tateyama M et al. K+ channel structure-activity relationships and mechanisms of drug induced QT prolongation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 441-461.
Přejít k původnímu zdroji... 
Přejít na PubMed... - European Agency for the evaluation of Medicinal Products. Human Medicines Evaluation Unit. The Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Points to consider: The assessment of the potential for QT interval prolongation by noncardiovascular medicinal products. March 1997 (CPMP/986/96).
- Evans WE, McLeod HL Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets and side effects. N Engl J Med 2003; 348: 538-549. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C et al. Independent Academic Task Force. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 475-495. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhyhtmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a Policy conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000; 47: 219-233. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Napolitano C, Schwartz PJ, Brown AM et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 691-696. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Novotný T, Florianová A, Češková E et al. Monitorace intervalu QT u pacientů léčených psychofarmaky. Cor Vasa 2005; 47(Suppl): 75.
- Priori SP, Rivolta I, Napolitano C. Genetics of long QT, Brugada, and other channelopathies. In: Zipes DP, Jalife J (eds). Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders 2000: 462-470. Přejít k původnímu zdroji...
- Semrád B. Od selhání antiarytmik k pochopení fenoménu proarytmie. Vnitř Lék 2003; 49: 700-706. Přejít na PubMed...
- Sesti F, Abbot GW, Wei J et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 10613-10618. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
- Yang P, Kanki H, Drolet B et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsade des pointes. Circulation 2002; 105: 1943-1948. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...