Vnitr Lek 2005, 51(9):995-1006

Poruchy metabolizmu železa II.

J. Novotný
Oddělení klinické hematologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., Transfuzní oddělení a krevní banka FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prim. MUDr. Eva Tesařová

Poruchy metabolizmu železa patří mezi nejčastější patologické stavy v klinice. Různý stupeň sideropenie můžeme nalézt až u 60 % žen v gestačním věku (do menopauzy). Nedostatek železa vznikne, existuje-li v organizmu negativní bilance tohoto prvku důsledkem krevních ztrát, nedostatku železa v potravě a/nebo při poruchách jeho vstřebávání a konečně při zvýšených nárocích na přívod železa v pubertě, v těhotenství a při laktaci. Opačným extrémem jsou stavy přetížení organizmu železem - nejčastěji u polytransfundovaných nemocných, u některých hemolytických stavů, při inefektivní erytropoéze, u těžkých hepatopatií a u vrozených stavů se zvýšeným vstřebáváním železa, které dnes označujeme jako hereditární hemochromatóza typu I až V. Klasická hereditární hemochromatóza (typ I) byla popsána v 19. století jako tzv. "bronzový diabetes". Šlo o plně vyjádřenou penetraci vrozené dispozice k přetížení železem (iron overload) s postižením parenchymatózních orgánů (především jater), srdce, kloubů, kůže a endokrinního systému. Hlavní kandidátní gen pro hemochromatózu byl popsán až v roce 1996 Federem et al a byl nazván HFE. HFE gen je lokalizován na 6. chromozomu v blízkosti lokusů HLA systému a vykazuje s geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) jistou homologii. HFE protein je na buněčné membráně asociován s β2-mikroglobulinem (β2m) a tento komplex váže receptory pro transferin. Vazbou komplexu HFE/β2m na receptory pro transferin (TfR) je ne zcela jasným mechanizmem modulována endocytóza transferinového železa; v literatuře není jednoty, zda je tato endocytóza interakcí komplexu HFE/β2-m s TfR zvyšována nebo snižována. Bylo popsáno již přes 30 mutací i polymorfizmů HFE genu, z nich nejčastější jsou bodové mutace C282Y, H63D a S65C. Mutace C282Y tvoří nejčastější genetický základ pro hemochromatózu v kavkazské populaci - frekvence heterozygotů zde obnáší 5-12 %, homozygotní stav C282Y lze detekovat až u 80 % kavkazoidních pacientů s hereditární hemochromatózou. Klasická HFE hemochromatóza představuje autozomálně recesivní onemocnění s inkompletní penetrací (1-50 %). Byly popsány mutace v dalších genech, kódujících proteiny regulace metabolizmu železa, které zapříčiňují vrozenou dispozici k přetížení organizmu železem pod obrazem tzv. non-HFE hemochromatóz. Klinický obraz non-HFE hemochromatóz se mnohdy liší od klasické HFE hemochromatózy, některé mutace jsou dokonce autozomálně dominantní. V současné době jsou nejdiskutovanějšími tématy mechanizmy, jakými nejrůznější mutace způsobují iron overload, oprávněnost širokého genetického screeningu na HFE C282Y v obecné populaci a vztah poruch metabolizmu železa k rozvoji diabetu, kardiovaskulárních onemocnění a zhoubného bujení. Na tyto otázky se soustřeďuje pozornost řady výzkumných týmů pracujících jak v základním výzkumu, tak i v klinické medicíně, a v blízké budoucnosti budeme nepochybně svědky mnoha dalších objevů a upřesnění odpovědí na závažné otázky vztahu poruch metabolizmu železa a nejfrekventovanějších civilizačních onemocnění.

Klíčová slova: železo; sideropenie; přetížení železem; hereditární hemochromatóza

Disorders of iron metabolism. Part 2

Disorders of iron metabolism are very frequently seen in clinical medicine. Up to 60% of women in gestational age suffer from some degree of sideropenia. Sideropenia occurs in situations with the negative bilance of this vital element - i.e. in patients with chronic blood loss, in vegetarians or in malaabsorptive syndromes and in states with increasing utilization of iron in gravidity, lactation or in pubescents. The iron overload represents the opposite situation and is found mainly in transfusion dependent patients, in some hemolytic states with inefective erythropoesis, in severe hepatopathias and in patients with congenitaly incerased absorption of iron - i.e. in hereditary hemochromatosis type I-V. The classical hereditary hemochromatosis (type I) was firstly described in the 19th century as so called "bronze diabetes". It was the full penetrance of hereditary iron overload which affected the parenchymatous organs (mainly the liver), heart, joints, skin and endocrine glands. The main candidate gene was firstly described in 1966 by Feder et al. and was called HFE gene. HFE gene maps to the 6th chromosome close to the HLA locuses and reveals with the MHC (main histocompatibility complex) genes some homology. Mature HFE protein is associated with β2microglobuline and localized in the cytoplasmatic membrane, where this complex associates with transferrin receptors. This interaction with the transferrin receptors modulates the endocytosis of transferrin iron; there is not consensus in the literature about sense of the modulation (potentiation or inhibition of transferrin iron endocytosis). More than 30 mutations and polymorphisms in the HFE gene were discovered; the most frequent are the point mutations C282Y, H63D, and S65C. The most frequent genetic basis of hereditary hemochromatosis in caucasoids is the C282Y mutation, prevalence of heterozygotes in the Caucasoid populations being from 5 to 12 percent. The C282Y mutation can be revealed in about 80% of Caucasoid patients with the diagnosis of hereditary hemochromatosis. The classic hereditary hemochromatosis represents the autosomal recessive trait with incomplete penetrance, which is estimated in the broad interval from 1 to 50 percent. The mutations in other genes, which code for other proteins of iron metabolism, were revealed. This mutations cause so called "non-HFE hemochromatoses". The clinical picture of these deseases may be other than the picture of classic hemochromatosis, some the non-HFE iron overloads may be inherited in the dominant manner. The most frequently disscussed topic today is the exact mechanism/s leading to iron overload in HFE and non-HFE hemochromatosis, the genetic screening for HFE mutations in general population at risk and the relation of iron overload to atherosclerosis, diabetes and malignant diseases. These and other problems are under intensive research in many centres and only the future will bring the answers to these important questions.

Keywords: iron; sideropenia; iron overload; hereditary hemochromatosis

Vloženo: 27. srpen 2004; Přijato: 26. říjen 2004; Zveřejněno: 1. září 2005  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Novotný J. Poruchy metabolizmu železa II. Vnitr Lek. 2005;51(9):995-1006.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Adams P, Brissot P, Powell LW. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000; 33: 485-504. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. American Society of Human Genetics Board of Directors. Points to consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testing in children and adolescents. Am J Hum Genet 1995; 57: 1233-1241.
    3. Annichino-Bizzacchi JM, Saad STO, Arruda VR et al. C282Y mutation in the HLA-H gene is not a risk factor for patients with myocardial infarction. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 37-40. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Arden KE, Wallace DF, Dixon JL et al. A novel mutation in ferroportin 1 is associated with haemochromatosis in a Solomon Islands patient. Gut 2003; 52: 1215-1217. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Battiloro E, Ombres D, Pascale E et al. Haemochromatosis gene mutations and risk of coronary artery disease. Eur J Hum Genet 2000; 8: 389-392. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA. Penetrance of 845 G-A (C282Y) HFE hereditary hemochromatosis in the USA. Lancet 2002; 359: 211-218. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Bozzini C, Girelli D, Tinazzi E et al. Biochemical and genetic markers of iron status and the risk of coronary artery disease: An angiography-based study. Clin Chem 2002; 48: 4. Přejít k původnímu zdroji...
    8. Bradley LA, Haddow JE, Palomaki GE. Population screening for haemochromatosis: a unifying analysis of published intervention trials. J Med Screen 1996; 3: 178-184. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Burke W, Imperatore G, McDonell SM et al. Contribution of different HFE genotypes to iron overload disease: a pooled analysis. Genet Med 2000; 2: 271-277. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Calado RT, Franco RF, Pazin-Filho A et al. HFE gene mutations in coronary atherothrombotic disease. Brazil J Med Biol Res 2000; 33: 301-306. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Camaschella C, Roetto A, Cali A et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000; 25: 14-15. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Cazzola M. Genetic disorders of iron overload and the novel "ferroportin disease". Haematologica 2003; 88: 721-724. Přejít na PubMed...
    13. Claeys D, Walting M, Julmy F et al. Haemochromatosis mutations and ferritin in myocardial infarction: a case-control study. Eur J Clin Invest 2002; 32(Suppl 1): 3-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Coppin H, Bensaid M, Fruchon S et al. Longevity and carrying the C282Y nutation for haemochromatosis on the HFE gene: case control study of 492 French centenarians. Brit Med J 2003; 327: 132-133. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Feder JN, Gnirke A, Thomas W et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Fernandez-Real JM, Penarroja G, Castro A et al. Blood letting in high-ferritin type 2 diabetes. Effects on insulin sensitivity and β-cell function. Diabetes 2002; 51: 1000-1004. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Fleming RE, Ahmann JR, Migas MC et al. Targeted mutagenesis of the murine transferrin receptor-2 gene produces hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 10653-10658. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Franco RF, Zago MA, Trip MD. Prevalence of hereditary hemochromatosis in premature atherosclerotic vascular disease. Brit J Haematol 1998; 102: 1172-1175. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Gehrke SG, Kulaksiz H, Herrmann T et al. Expression of hepcidin in hereditary hemochromatosis: evidence for a regulation in response to the serum transferrin saturation and to non-transferrin-bound iron. Blood 2003; 102(1): 371-376. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Guillygomarc'h A, Mendler MH, Moirand R et al. Venesection therapy of insulin resistance-associated hepatic iron overload. J Hepatol 2001; 35: 344-349. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Hann HWL, Stahlhut MW, Menduke H. Iron enhances tumor growth. Cancer 1991; 68: 2407-2410. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Hoffmann WK, Tong XJ, Ajioka RS et al. Mutation analysis of transferrin receptor 2 in patients with atypical hemochromatosis. Blood 2002; 100: 1099-1100. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Imperatore G, Pinsky LE, Motulsky A et al. Hereditary hemochromatosis: perspectives of public health, medical genetics, and primary care. Genetics in Medicine 2003; 5: 1-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Jensen PD. Evaluation of iron overload. Brit J Haematol 2004; 124: 697-711. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Jones DC, Young NT, Pigott C et al. Comprehensive hereditary hemochromatosis testing. Tissue Antigens 2002; 60: 481-488. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Kato J, Fujikawa K, Kanda M et al. A mutation in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am J Hum Genet 2001; 69: 191-197. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Kawabata H, Yang R, Hirama T et al. Molecular cloning of transferrin receptor 2. A new member of the transferrin receptor-like family. J Biol Chem 1999; 274: 20826-20832. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Klipstein-Grobusch K, Koster JF, Grobbee DE et al. Serum ferritin and risk of myocardial infarction in the elderly: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1231-1236. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Kraml P, Potočková J, Kopřivová H et al. Feritin, oxidační stres a koronární ateroskleróza. Vnitř Lék 2004; 50(3): 197-202. Přejít na PubMed...
    30. Le Gac G, Mons F, Jacolot S et al. Early onset hereditary hemochromatosis resulting from a novel TFR2 gene nonsense mutation (R105X) in two siblings of north French descent. Brit J Haematol 2004; 125: 674-678. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Lee PL, Halloran C, Trevino R et al. Human transferrin G277S mutation. A risk factor for iron deficiency anemia. Brit J Haematol 2001; 115: 329-333. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Lee PL, Beutler E, Rao SV et al. Genetic abnormalities and juvenile hemochromatosis: mutation of the HJV gene encoding hemojuvelin. Blood 2004; 103: 4669-4671. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Leitman SF, Browning NJ, Yau YY et al. Hemochromatosis subjects as allogeneic blood donors: a prospective study. Transfusion 2003; 43: 1538-1544. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Magnusson MK, Sigfusson N, Sigvaldasson H et al. Low iron-binding capacity as a risk factor for myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 102-108. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Mattman A, Huntsman D, Lockitch G et al. Transferrin receptor 2 (TfR2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation. Blood 2002; 100: 1075-1077. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Meyers DG. The iron hypothesis: does iron play a role in atherosclerosis? Transfusion 2000; 40: 1023-1029. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Montosi G, Paglia P, Garuti C et al. Wild-type HFE protein normalizes transferrin iron accumulation in macrophages from subjects with hereditary hemochromatosis. Blood 2000; 96: 125-1129. Přejít k původnímu zdroji...
    38. Muckenthaler M, Roy CN, Custodio AO et al. Regulatory defects in liver and intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hermochromatosis. Nature Genetics 2003; 34: 102-107. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Muncunill J, Vaquer P, Galmés A et al. In hereditary hemochromatosis, red cell apheresis removes excess iron twice as fast as manual whole blood phlebotomy. J Clin Apheresis 2002; 17: 88-92. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Nash S, Morconi S, Sikorska K et al. Role of liver biopsy in the diagnosis of hepatic iron overload in the era of genetic testing. Am J Clin Pathol 2002; 118: 73-81. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Neff LM. Current directions in hemochromatosis research: towards an understanding of the role of iron overload and the HFE gene mutations in the development of clinical disease. Nutrition Rev 2003; 61, 1: 38-42. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci. USA 2001; 98: 8780-8785. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Nicolas G, Viatte L, Lou DQ et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nature Genetics 2003; 34: 97-101. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Olynyk J, Cullen D, Aquilia S et al. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 341: 718-724. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Racek J. Železo, volné radikály a ateroskleróza (Editorial). Vnitr Lek 2004; 50(3): 181-183. Přejít na PubMed...
    46. Ramakrishnan U, Kuklina E, Stein AD. Iron stores and cardiovascular disease risk factors in women of reproductive age in the United States. Am J Clin Nutr 2002; 76: 1256-1260. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Rivard SR, Lanzara C, Grimard D et al. Autosomal dominant reticuloendotelial iron overload due to a new missense mutation in the ferroportin 1 gene in a large French-Canadian family. Haematologica 2003; 88: 824-826. Přejít na PubMed...
    48. Roetto A, Daraio F, Alberti F et al. Hemochromatosis due to mutations in transferring eceptor 2. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2002; 29: 465-470. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Roetto A, Merryweather-Clarke AT, Daraio F et al. A valine deletion of ferroportin 1: a common mutation in hemochromatosis type 4. Blood 2002; 100: 733-734. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    50. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nature Genetics 2003; 33: 21-22. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    51. Ruddy DA, Kronmal GS, Lee VK et al. A1.1-Mb transcript map of the hereditary hemochromatosis locus. Genome Res 1997; 7: 441-456. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    52. Salvioni A, Mariani R, Oberkanis C et al. Prevalence of C282Y and E168X mutations in an Italian population of Nothern European ancestry. Haematologioca 2003; 88: 250-255.
    53. Seth S, Brittenham GM. Genetic disorders affecting proteins of iron metabolism: Clinical implications. Annu Rev Med 2000; 51: 443-464. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    54. Soška V. Má sérová koncentrace feritinu, protilátek proti oxidovaným LDL a vitaminů vztah k riziku koronární aterosklerózy? (Editorial) Vnitr Lek 2004; 50(3): 183-185. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    55. Tuomainen TP, Kontula K, Nyyssönen K et al. Increased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation. A prospective cohort study in men in Eastern Finland. Circulation 1999; 100: 1274-1279. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    56. Waheed A, Grubb JH, Zhou XY et al. Regulation of transferrin-mediated iron uptake by HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 3117-3122. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    57. Wallace DF, Pederson P, Dixon JL et al. Novel mutation in ferroportin 1 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Blood 2002; 100: 692-694. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    58. Whittington CA, Kowdley KV. Review article: haemochromatosis. Aliment Pharmacol Therapeut 2002; 16: 1963-1975. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    59. Willis G, Wimperis JZ, Smith KC. Haemochromatosis gene C282Y homozygotes in an elderly male population. Lancet 1999; 354: 221-222. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    60. Zacharski LR, Gerhard GS. Atherosclerosis: a manifestation of chronic iron toxicity? Vasc Med 2003; 8: 153-155. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.