Vnitr Lek 2005, 51(9):945-949

Esenciální hypertenze a Arg16Gly polymorfizmus genu pro β2-adrenergní receptor

M. Jáchymová1,*, K. Horký2, A. Jindra1, J. Peleška3, J. Bultas2, A. Linhart2, Z. Hlubocká2, S. Heller2, M. Pavlíková3
1 Laboratoř molekulární kardiologie Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc.
2 II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC
3 EuroMISE Centrum, Praha, přednostka prof. RNDr. Jana Zvárová, DrSc.

Záměr studie:
V multifaktoriální patogenezi esenciální hypertenze hraje sympatoadrenální aktivita významnou úlohu. Tkáňový účinek katecholaminů je zprostředkován adrenergními receptory. β2-adrenergní receptory se svým vazodilatačním účinkem podílejí na regulaci TK. Odchylky v jejich struktuře mohou vést k omezení schopnosti vazodilatace, a tím ke vzniku hypertenze. Polymorfizmus genu β2-adrenergního receptoru se tak jeví jako nadějný kandidátní gen pro analýzu jeho asociace s esenciální hypertenzí.


Soubory nemocných a metodika:
V této studii jsme sledovali vliv asociace polymorfizmu Arg16Gly genu pro β2-adrenergní receptor na výskyt a stupeň hypertenze. Porovnávali jsme četnost jednotlivých genotypů (GG, AG, AA) a alel (G a A) u 3 skupin osob středního věku: a) u kontrolní skupiny s normálním TK ≤ 140/90 mm Hg (N, n = 122), b) u pacientů s hypertenzí dobře kontrolovanou antihypertenzní léčbou (KH, n = 156) a c) u skupiny hypertoniků rezistentních na trojkombinaci antihypertenziv (RH, n = 73). Arg16Gly polymorfizmus genu pro β2-adrenergní receptor jsme stanovili PCR technikou z leukocytární DNA s následnou inkubací s restrikčním enzymem Ncol. Získané fragmenty jsme dělili pomocí elektroforézy na 3% Metaphore agarózovém gelu a barvili pomocí ethidium bromidu. Ke statistickému porovnání distribuce genotypů a alel mezi jednotlivými skupinami byl použit Kruskalův-Wallisův test (ANOVA), Fisherův exaktní test, χ2 test a test lineární asociace.

Výsledky:
Nenalezli jsme signifikantní rozdíly v zastoupení počtu genotypů a frekvenci alel mezi jednotlivými sledovanými skupinami. Avšak při spojení skupiny KH a RH do jednoho souboru (n = 229 pacientů) byl nalezen významný rozdíl ve frekvenci alel ve spojené skupině hypertoniků oproti normotonikům (χ2 = 4,5, p = 0,035). Toto pozorování bylo v souladu s testem lineární asociace mezi stupněm hypertenze a výskytem alely A (na 5% hladině významnosti) s posunem k nižšímu zastoupení alely A u vyšších stupňů hypertenze (RH). Při hodnocení průměrných hodnot TK byl nalezen trend k nižším hodnotám systolického i diastolického TK od genotypu GG, přes GA ke genotypu AA.

Závěry:
Naše současná pozorování podporují hypotézu, že se genetická odchylka genu pro β2-adrenergní receptor (Arg16Gly polymorfizmus) může v kombinaci s dalšími faktory podílet na ovlivnění výše TK, a tak přispět k vývoji esenciální hypertenze.

Klíčová slova: esenciální hypertenze; polymorfizmus; β2-adrenergní receptor; patogenetická účast

Essential hypertension and Arg16Gly polymorphism of β2-adrenergic receptor gene

Study objective:
Sympathetic-adrenal activity plays important role in multifactorial pathogenesis of essential hypertension. Tissue effect of catecholamines is mediated by adrenergic receptors. Vasodilatation action of β2-adrenergic receptors participates in BP regulation. Variations in their structure may lead to the limitation of vasodilatation efficiency and thereby to genesis of hypertension. Consequently polymorphism of β2-adrenergic receptor gene seems to be a promising candidate gene for an analysis of its association with essential hypertension.


Patients' population and methods:
In this study we investigated the effect of association of Arg16Gly polymorphism of β2-adrenergic receptor gene with the incidence and degree of hypertension. We compared frequency of individual genotypes (GG, AG, AA) and alleles (G and A) in 3 groups of middle-aged individuals: a) a control group with normal BP ≤ 140/90 mm Hg (N, n = 122), b) patients with hypertension well-controlled with antihypertension treatment (KH, n = 156) and c) a group of hypertonic patients resistant to the combination of the three antihypertensives (RH, n = 73). We determined Arg16Gly polymorphism of β2-adrenergic receptor gene by the PCR method on leukocyte DNA with subsequent incubation with restriction enzyme Ncol. We separated resulting fragments by means of electrophoresis on 3% Metaphore agarose gel stained with ethidium bromide. Kruskal-Wallis test (ANOVA), Fisher exact test, χ2 test and linear association test were used for statistical comparison of genotypes and alleles distribution between individual groups.

Results:
We did not find significant differences in representation of number of genotypes and allele frequency between individual monitored groups. However after pooling of KH and RH groups in one group (n = 229 patients) significant difference was found in allele frequency in pooled group of hypertonic patients versus normotonic patients (χ2 = 4.5, p = 0.035). This observation was in accord with the linear association test between the degree of hypertension and allele A incidence (5% significance level) with a shift to lower representation of allele A in higher degrees of hypertension (RH). During the evaluation of mean BP values the tendency to lower values of systolic and also diastolic BP was found, starting from GG genotype, over GA to AA genotype.

Conclusions:
Our recent observations support the hypothesis that genetic variation of β2-adrenergic receptor gene (Arg16Gly polymorphism) can participate in affecting of BP level in combination with other factors and thus it can contribute to a genesis of the essential hypertension.

Keywords: essential hypertension; polymorphism; β2-adrenergic receptor; pathogenetic participation

Vloženo: 3. prosinec 2004; Přijato: 11. leden 2005; Zveřejněno: 1. září 2005  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Jáchymová M, Horký K, Jindra A, Peleška J, Bultas J, Linhart A, et al.. Esenciální hypertenze a Arg16Gly polymorfizmus genu pro β2-adrenergní receptor. Vnitr Lek. 2005;51(9):945-949.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Arner P. Control of lipolysis and its relevance to development of obesity in man. Diab Met Rev 1988; 4: 507-515. Přejít k původnímu zdroji...
    2. Bengtsson K, Orho-Melander M, Melander O et al. β2-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes. Hypertension 2001; 37: 1303-1308. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Busjahn A, Li GH, Faulhaber HD et al. β2-adrenergic receptor gene-variations, blood pressure, and heart size in normal twins. Hypertension 2000; 35: 555-560. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Dishy V, Sofowora GG, Xie HG et al. The effect of common polymorphisms of the β2-adrenergic receptor on agonist mediated vascular desensitization. N Engl J Med 2001; 345: 1030-1035. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Gratze G, Fortin J, Labugger R et al. β2-adrenergic receptor variants affects resting blood pressure and agonist-induced vasodilatation in young adult Caucasians. Hypertension 1999; 33: 1425-1430. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Heckbert SR, Hindorff LA, Edwards KL et al. β2-adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly. Circulation 2003; 107: 2021-2024. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Hoit BD, Suresh DP, Craft L et al. β2-adrenergic receptor polymorphism at amino acid 16 differentially influence agonist stimulated blood pressure and peripheral blood flow in normal individuals. Am Heart J 2000; 139: 537-542. Přejít k původnímu zdroji...
    8. Horký K. Genetické aspekty hypertenze. In: Souček M et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha: Grada Publishing 2002: 17-20.
    9. Iacarino G, Lanni F, Cipolleta E et al. The Glu27 allel of the beta2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension. J Hypertens 2004; 22: 2117-2122. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Jachymova M, Horky K, Bultas J et al. Association of the Glu298Asp polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant to conventional therapy. Bioch Biophys Res Comm 2001; 284: 426-430. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Jia H, Sharma P, Hopper R et al. β2-adrenoceptor gene polymorphisms and blood pressure variations in East Anglian Caucasians. J Hypertens 2000; 18: 687-693. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Jindra A, Horky K, Peleska J et al. Association analysis of Arg16Gly polymorphism of the beta2-adrenergic receptor gene in offspring from hypertensive and normotensive families. Blood Pressure 2002; 11: 213-217. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Julius S. The evidence for a pathophysiologic significance of the sympathetic overactivity in hypertension. Clin Exp Hypertens 1996; 18: 305-321. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Kotanko P, Binder A, Tasker J et al. Essential hypertension in African Carribeans associates with a variant of the β2-adrenoceptor. Hypertension 1997; 30: 773-776. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Lafontan M, Barbe P, Galitzky J et al. Adrenergic regulation of adipocyte metabolism. Hum Reprod 1997; 12(Suppl I): 6-20. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Lee YW, Oh VMS, Garcia E et al. Haplotypes of the beta2-adrenergic receptor gene are associated with essential hypertension in a Singaporean Chinese population. J Hypertens 2004; 22: 211-2116. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Linhart A, Jindra A, Golan L et al. Associations between tyrosine hydoxylase polymorphisms and left ventricular structure in young normotensive men. Brit J Biochem Science 2002; 59: 90-94. Přejít k původnímu zdroji...
    18. McGraw DW, Forbes SL, Kramer LA et al. Polymorphisms of the 5'leader cistron of the human β2-adrenergic receptor regulate receptor expression. J Clin Invest 1998; 102: 1927-1932. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Pereira AC, Floriano MS, Mota GF et al. β2-adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure levels interactions in general population. Hypertension 2003; 42: 685-692. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Reihsaus E, Innis M, MacIntyre N et al. Mutations in the gene encoding for the β2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 8: 334-339. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Snieder H, Dong Y, Barbeau P et al. β2-adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth. Am J Hypertens 2002; 15: 973-979. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Timmermann B, Mo R, Luft FC et al. β2-adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: The Bergen Blood Pressure Study. Kidney Int 1998; 53: 1455-1460. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Tomaszewski M, Brain NJR, Charchar FJ et al. Essential hypertension and β2-adrenergic receptor gene. Linkage and association analysis. Hypertension 2002; 40: 286-291. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Xie HG, Stein M, Kim RB et al. Human beta2-adrenergic receptor polymorphisms: no association with essential hypertension in black or white Americans. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 670-675. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.