Vnitr Lek 2016, 62(4):269-280

Analýza vztahu volných lehkých řetězců κ/λ a páru těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu ke stratifikaci mnohočetného myelomu podle Mayo Stratification of Myeloma and Revised International Staging System

Vlastimil Ščudla1,2,*, Jana Balcárková2, Pavel Lochman3, Miroslava Vincová2, Tomáš Pika2, Jiří Minařík2, Jana Zapletalová4, Marie Jarošová2
1 III. interní klinika nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc
2 Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
3 Oddělení klinické biochemie FN Olomouc
4 Ústav lékařské biofyziky LF UP Olomouc

Úvod:
Vyšetření hladin volných lehkých řetězců (FLC-κ a FLC-λ) a nověji páru těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu (HLC-κ a HLC-λ) a jejich poměru (FLC-r a HLC-r) podstatně rozšířilo tradiční algoritmus vyšetření u mnohočetného myelomu (MM). Cílem studie bylo zhodnocení vztahu klasických prognostických ukazatelů MM, standardního poměru FLC-κ/λ a HLC-κ/λ (sFLC-r a sHLC-r), modifikovaného poměru, tj. "involved/uninvolved" FLC a HLC (mFLC-r a mHLC-r ), rozdílu "involved - uninvolved" FLC a HLC (FLC-dif. a HLC-dif.) k výsledkům stratifikačních modelů MM založených na výsledku cytogenetického vyšetření.


Soubor a metody:
V souboru 97 nemocných s MM byly metodou FreeliteTM vyšetřeny hladiny FLC a vypočteny indexy sFLC-r, mFLC-r a FLC-dif, metodou HevyliteTM stanoveny hladiny HLC a vypočteny indexy sHLC-r, mHLC-r a HLC-dif. K cytogenetické analýze byla použita metoda fluorescenční in situ hybridizace FISH s imunofluorescenčním značením plazmocytů (FICTION, tj. Fluorescence Immunophenotyping and Interphase Cytogenetics as a Tool for the Investigation of Neoplasms), k stratifikaci MM jednak standardní stážovací systémy dle Durieho-Salmona (D-S) a International Staging System (ISS), jednak stratifikační modely založené na výsledcích cytogenetické analýzy, tj. "Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy" (mSMART) a "Revised International Staging System" (R-ISS).

Výsledky:
Stratifikace dle mSMART a R-ISS se vyznačuje ve srovnání se standardními stážovacími systémy dle D-S a ISS výrazně odlišným zastoupením nemocných "standard event. low risk" (71, 15,5, 11,3 a 29,9 %), "intermediate risk" (15,5, 53,6, 34 a 33 %) a "high risk" (13,4, 30,9, 54,7 a 37,1 %). Stratifikace dle mSMART prokázala při rozboru vztahu k prognostickým faktorům MM (Hb, albumin, β2-M, kreatinin a LDH) významný vztah pouze k β2-M, R-ISS pouze k Hb a kreatininu. V případě stážování dle D-S byl prokázán významný vztah stadií 1-3 a podstadií A a B k hodnotám mFLC-r, FLC-dif. a mHLC-r, u ISS navíc i k HLC-dif. a koncentraci MIg. Při analýze výsledků stratifikace mSMART byl prioritně popsán významný vztah rizikových kategorií 1-3 k hodnotám indexů mFLC-r a sHLC-r a v případě R-ISS k indexu mHLC-r a koncentraci MIg. V obou cytogeneticky založených stratifikačních modelech byla zjištěna absence vztahu k indexům sFLC-r, FLC-dif. a HLC-dif.

Závěr:
Srovnání výsledků standardních stážovacích systémů dle D-S a ISS s cytogeneticky založenými modely mSMART a R-ISS prokázalo rozdílné zastoupení rizikových skupin, významně odlišný vztah ke klasickým prognostickým ukazatelům a originálně zjištěný vztah stratifikace mSMART k mFLC-r a sHLC-r a R-ISS k mHLC-r a koncentraci MIg.

Klíčová slova: cytogenetická analýza; mnohočetný myelom; poměr páru těžkých, lehkých řetězců imunoglobulinu; poměr volných lehkých řetězců imunoglobulinu; prognostické faktory; stratifikace mnohočetného myelomu

Analysis of serum free light chains κ/λ ratio and heavy/light chain pairs of immunoglobulin to the stratification of multiple myeloma according to Mayo Stratification of Myeloma and Revised International Staging System

Introduction:
Assessment of serum levels of free light chains (FLC-κ and FLC-λ) and recently heavy/light chain pairs of immunoglobulin (HLC-κ and HLC-λ) and their ratio (FLC-r and HLC-r) has significantly enriched traditional algorithm of multiple myeloma (MM) evaluation. The aim of the presented study was to assess the relationship of classical prognostic parameters of MM, standard FLC-κ/λ and HLC-κ/λ ratio (sFLC-r and sHLC-r), modified ratio of "involved/uninvolved" FLC and HLC (mFLC-r and mHLC-r ), the difference between "involved - uninvolved" FLC and HLC (FLC-dif. and HLC-dif.) to current stratification models of MM based on the result of cytogenetic analysis.

Patients and methods:
In a group of 97 patients with MM we assessed serum levels of FLC by FreeliteTM method, and we calculated sFLC-r, mFLC-r and FLC-dif. indices by HevyliteTM method. For cytogenetic analysis we used FICTION (fluorescence immunophenotyping and interphase cytogenetics as a tool for the investigation of neoplasms). For MM stratification we used standard staging systems according to Durie-Salmon (D-S) and International Staging System (ISS) as well as novel stratification systems based on the results of cytogenetic analysis, ie. "Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy" (mSMART) and "Revised International Staging System" (R-ISS).

Results:
Stratification mSMART and R-ISS has significantly different representation of "standard" or "low-risk" (71, 15.5, 11.3 a 29.9 %), "intermediate risk" (15.5, 53.6, 34 a 33 %) and "high risk" patients (13.4, 30.9, 54.7 a 37.1 %) compared to standard staging systems. mSMART stratification was compared to prognostic factors of MM (Hb, albumin, β2-M, creatinine and LDH), and the only significant relationship was found in the case of β2-M, R-ISS had relationship only to Hb and creatinine. In the case of D-S staging we found significant relationship of stages 1-3 and substages A and B to the levels of mFLC-r, FLC-dif. and mHLC-r, ISS had moreover relationship to k HLC-dif. and MIg concentration. Analysis of mSMART stratification showed primarily significant relationship of risk categories 1-3 to mFLC-r and sHLC-r indices, and R-ISS to mHLC-r index and MIg concentration. In both cytogenetics-based stratifications there was a lack of relationship to sFLC-r, FLC-dif. and HLC-dif. indices.

Conclusion:
Comparison of the results of standard staging systems according to D-S and ISS with cytogenetics based models mSMART and R-ISS showed different representation of risk groups, and significantly different relationship to classical prognostic factors together with original relationship of sMART stratification to mFLC-r and sHLC-r, and R-ISS to mHLC-r and MIg concentration.

Keywords: cytogenetic analysis; free light chains ratio; heavy/light chain pairs of immunoglobulin ratio; multiple myeloma; prognostic factors; stratification of multiple myeloma

Vloženo: 29. prosinec 2015; Přijato: 27. leden 2016; Zveřejněno: 1. duben 2016  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Ščudla V, Balcárková J, Lochman P, Vincová M, Pika T, Minařík J, et al.. Analýza vztahu volných lehkých řetězců κ/λ a páru těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu ke stratifikaci mnohočetného myelomu podle Mayo Stratification of Myeloma and Revised International Staging System. Vnitr Lek. 2016;62(4):269-280.
Stáhnout citaci

Reference

  1. Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological features, and clinical presentation. Blood 2002; 99(6): 2185-2191. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  2. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau M et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood 2007; 109(8): 3489-3495. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  3. Kalff A, Spencer A. The t(4;14) translocation and FGFR3 over expression in multiple myeloma: prognostic implications and current clinical strategies. Blood Cancer J 2012; 2: e89. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/bcj.2012.37>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  4. Liebisch P, Döhner H. Cytogenetics and molecular cytogenetics in multiple myeloma. Eur J Cancer 2006; 42(11): 1520-1529. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  5. Keasts J, Reiman T, Maxwell CA et al. In multiple myeloma, t(4;14(p16;q32) is an adverse prognostic factor irrespective of FGFR3 expression. Blood 2003; 101(4): 1520-1529. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  6. Greenberg AJ, Rajkumar SV, Therneau TM et al. Relationship between initial clinical presentation and the molecular cytogenetic classification of myeloma. Leukemia 2014; 28(2): 398-403. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  7. Avet-Loiseau H. Role of genetics in prognostication in myeloma. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20(4): 625-635. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  8. Kumar S, Fonseca R, Ketterling RP et al. Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood 2012; 119(9): 2100-2105. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  9. Hajek R, Adam Z, Scudla V et al. Guidelines of Czech Myeloma Group 2012. Diagnosis and treatment of multiple myeloma. Transfuze Hematol Dnes 2012; 18(Suppl 1): 5-89. Dostupné z WWW: <http://www.myeloma.cz/res/file/Trans%20suppl%201.pdf>.
  10. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Brit J Haematol 2003; 121(5): 749-757. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  11. Greipp PR, San Miguel JF, Fonseca R et al. Development of an International prognostic index (IPI) for myeloma: report of the International Myeloma Working Group. Hematol J 2003; 4(Suppl 1): S42-S43.
  12. Mikhael JR, Dingli D, Vivek R et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin Proc 2013; 88(4): 360-376. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  13. Combining information regarding chromosomal aberrations t(4;14) and del(17p13) with the International Staging System classification allows stratification of myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation.
  14. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L et al. A novel prognostic model in myeloma based on segregating averse FISH lesions and the ISS: Analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia 2012; 26(2): 349-355. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  15. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: An International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia 2013; 27(3): 711-717. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  16. Moreau P, Cavo M, Sonneveld P et al. Combination of international scoring system 3, high lactate dehydrogenase, and t(4;14) and/or del(17p) identifies patients with multiple myeloma (MM) treated with front-line autologous stem cell transplantation and high-risk of early MM progression-related death. J Clin Oncol 2014; 32(20): 2173-2180. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  17. Facon T, Avet-Loiseau H, Guillerm G et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum beta2-microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. Blood 2001; 97(6): 1566-1571. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  18. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi F et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 2009; 84(12): 1095-1110. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  19. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015; 33(26): 2863-2869. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  20. Bradwell AR, Harding SJ, Fourrier NJ et al. Assessment of monoclonal gammopathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin κ/λ ratios. Clin Chem 2009; 55(9): 1646-1655. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  21. Keren DF. Heavy/light-chain analysis of monoclonal gammopathies. Clin Chem 2009; 55(9): 1606-1608. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  22. Katzmann JA, Kyle RA, Benson J et al. Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin Chem 2009; 55(8): 1517-1522. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  23. Dispenzieri A, Kyle RA, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23(2): 215-224. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  24. The Binding Site Group Ltd. Serum free light chain analysis plus Hevylite. 7th ed. The Binding Site: Birmingham 2015.
  25. Ščudla V, Pika T, Minařík J. Význam vyšetření párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu (HevyliteTM) u monoklonálních gamapatií. Vnitř Lék 2015; 61(1): 60-71. Přejít na PubMed...
  26. Bhutani M, Landgren O, Korde N. Serum heavy-light chains (HLC) and free-light chains (FLC) as predictors for early CR in newly diagnosed myeloma patients treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone. 55TH ASH Annual Meeting, 2013. Abstr. No. 762. Dostupné z WWW: <http://www.myelomabeacon.com/docs/ash2013/762.pdf>. Přejít k původnímu zdroji...
  27. Ludwig H, Faint J, Zojer N et al. Serum heavy/light chain and free light chain measurements provide prognostic information, allow creation of a prognostic model and identify clonal changes (clonal tiding) through the course of multiple myeloma. Blood 2011; 118(23): 1244. Přejít k původnímu zdroji...
  28. Katzmann JA, Clark R, Kyle RA et al. Supression of uninvolved immunoglobulins defined by heavy/light chain pair suppression is a risk factor for progression of MGUS. Leukemia 2013; 27(1): 208-212. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  29. Batinic J, Perič Z, Šegulja D et al. Immunoglobulin heavy/light chain analysis enhances the detection of residual disease and monitoring of multiple myeloma patients. Croat Med J 2015; 56(3): 263-271. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  30. Balcárková J, Procházková K, Ščudla V et al. Molekulárně cytogenetická analýza plazmatických buněk u pacientů s mnohočetným myelomem. Transfuze Hematol Dnes 2007; 13(4): 176-182.
  31. Kyrtsonis MCH, Theodoros P, Vassilakopoulos TP et al. Prognostic value of serum free light chain ratio at diagnosis in multiple myeloma. Brit J Haematol 2007; 137(3): 240-243. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  32. Jekarl DW, Min ChK, Kwon A et al. Impact of genetic abnormalities on the prognosis and clinical parameters of patients with multiple myeloma. Ann Lab Med 2013; 33(4): 248-254. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  33. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013; 27(4): 941-946. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  34. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15(12): e538-e548. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70442-5>. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  35. Keats JJ, Chessi M, Egan JB et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood 2012; 120(5): 1067-1076. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  36. Brioli A, Giles H, Pawlyn Ch et al. Serum free immunoglobulin light chain evaluation as a marker of impact from intraclonal heterogeneity on myeloma outcome. Blood 2014; 123(22): 3414-3419. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  37. Fonseca R. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009; 23(12): 2210-2221. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  38. Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma Risk-adapted Therapy (mSMART): consensus statement. Mayo Clin Proc 2007; 82(3): 323-341. Přejít k původnímu zdroji...
  39. An G, Xu Y, Shi L et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no additional prognostic value. Haematologica 2014; 99(2): 353-359. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  40. Hanamura I, Stewart JP, Huang Y et al. Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantation. Blood 2006; 108(5): 1724-1732. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  41. Zojer N, Königsberg R, Ackermann J et al. Deletion of 13q14 remains an independent adverse prognostic variable in multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence. Blood 2000; 95(6): 1925-1930. Přejít k původnímu zdroji...
  42. Lai JL, Zandecki M, Mary JY et al. Improved cytogenetics in multiple myeloma: a study of 151 patients including 117 patients at diagnosis. Blood 1995; 85(9): 2490-2497. Přejít k původnímu zdroji...
  43. Terpos E, Katodritou E, Roussou M et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international staging system even in the era of novel agents. Eur J Haematol 2010; 85(2): 114-119. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  44. Koulieris E, Panayiotidis P, Harding SJ et al. Ratio of involved/uninvolved immunoglobulin quantification by HevyliteTM assay: clinical and prognostic impact in multiple myeloma. Exp Hematol Oncol 2012; 1(1): 9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  45. Bradwell AR, Harding S, Fourrier N et al. Prognostic utility of intact immunoglobulin Ig'kappa/Ig'lambda ratios in multiple myeloma patients. Leukemia 2013; 27(1): 202-207. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  46. Ludwig H, Milosavljevic D, Zojer N et al. Immunoglobulin heavy/light chain ratios improve paraprotein detection and monitoring, identify residual disease and correlate with survival in multiple myeloma patients. Leukemia 2013; 27(1): 213-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  47. Ludwig H, Milosavljevic D, Zojer N et al. Supression of the non-involved HLC pair correlates with survival in newly diagnosed and relapsed/refractory patients with myeloma. Congress of European Haematology Association, Milano 2014; P-980. Am J Hematol 2016; 91(3): 295-301. Dostupné z WWW: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.24268/pdf> Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  48. Avet-Loiseau H, Malard F, Campion L et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: is it really an independent prognostic factor? Blood 2011; 117(6): 2009-2011. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  49. Cavallo F, Rasmussen E, Zangari M et al. Serum Free-Light chain (sFLC) assay in multiple myeloma (MM). Clinical correlates and prognostic implications in newly diagnosed MM patients treated with total therapy 2 or 3 (TTP2/3). Blood 2005; 106: Abstract no. 3490. Přejít k původnímu zdroji...
  50. Kastritis E, Terpos E, Moulopoulos L et al. Extensive bone marrow infiltration and abnormal free light chain ratio identifies patients with asymptomatic myeloma at high risk for progression to symptomatic disease. Leukemia 2013; 27(4): 947-953. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  51. Waxman AJ, Mick R, Garfall AL et al. Modeling the risk of progression in smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2014; 32(5 Suppl): Abstract 8607. Přejít k původnímu zdroji...
  52. Ghobrial IM, Landgren O. How I treat smoldering multiple myeloma. Blood 2014; 124(23): 3380-3388. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  53. Maisnar V, Pour L, Pika T et al (Czech Myeloma Group, Czech Republic). The significance of Hevylite test for determination of prognosis in patients with asymptomatic multiple myeloma-the results of a new CMG project. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015; 15(Suppl 3): e120. PO-72. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.clml.2015.07.307>. Přejít k původnímu zdroji...
  54. Pika T, Lochman P, Sandecka V et al. Immunoparesis in MGUS - Relationship of uninvolved immunoglobulin pair supression and polyclonal immunoglobuline levels to MGUS risk categories. Neoplasma 2015; 62(5): 827-832. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  55. Shaughnessy JD jr, Zhan F, Burington BE et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood 2007; 109(6): 2276-2284. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
  56. López-Corral L, Sarasquete ME, Bea S et al. SNP-based mapping arrays reveal high genomic complexity in monoclonal gammopathies, from MGUS to myeloma status. Leukemia 2012; 26(12): 2521-2529. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...




Vnitřní lékařství

Vážená paní, pane,
upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

Prohlašuji:

  1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
  2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.


Ne

Ano

Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.