HLAVNÍ TÉMA Agonisté receptoru GLP-1 v léčbě obezity, kde jsme dnes a co nás čeká? 376 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2026;72(6):374-381 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Aktivace GLP-1R v makrofázích inhibuje tvorbu pěnových buněk, snižuje zánětlivou aktivaci (pokles NF, IL-6, TNF-α) a zpomaluje progresi aterosklerotických plátů. Studie na apoE-/- myších prokázaly signifikantní redukci plochy plátu. GLP-1 RA snižují infarktovou zónu v modelech ischemie-reperfúze, zlepšují srdeční kontraktilitu u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) a příznivě ovlivňují srdeční remodelaci. Studie STEP-HFpEF prokázala u semaglutidu 2,4 mg signifikantní zlepšení symptomů a fyzické kapacity u pacientů s HFpEF a obezitou (HR pro primární kompozit 0,72). Metaanalýzy dokumentují průměrný pokles systolického TK o 2–5 mm Hg, diastolického o 1–2 mm Hg, a to zčásti nezávisle na změně hmotnosti. GLP-1 RA konzistentně zvyšují klidovou srdeční frekvenci o 2–4 tepy/ min – mechanismus není plně objasněn, ale klinický význam u jinak zdravých pacientů se zdá minimální. Efekty na játra: MASLD a MASH Metabolicky asociovaná steatotická choroba jater (MASLD – Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, dříve NAFLD) a metabolická steatohepatitida (MASH – Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis, dříve NASH) představují nejčastější chronická jaterní onemocnění v rozvinutém světě, přičemž obezita je jejich hlavním rizikovým faktorem (17). Studie LEAN (liraglutid vs. placebo, 52 týdnů) prokázala histologické zlepšení NASH (definováno jako rezoluce NASH bez zhoršení fibrózy) u 39 % pacientů vs. 9 % v placebové větvi (p = 0,019). Fáze II studie s semaglutidem 0,4 mg/den s. c. (48 týdnů) demonstrovala rezoluci NASH u 59 % pacientů na nejvyšší dávce vs. 17 % na placebu, bez signifikantního vlivu na fibrózu v tomto časovém horizontu. Byla dokončena studie se semaglutidem a probíhá studie s tirzepatidem, (ESSENCE – semaglutid; SURMOUNT-NASH – tirzepatid) s primárními histologickými endpointy (17–19). Mechanismy jaterní protekce GLP-1R jsou exprimovány na hepatocytech. Jejich aktivace inhibuje de novo lipogenezi, snižuje import mastných kyselin, stimuluje β-oxidaci a omezuje oxidační stres (20). Roli hraje zlepšení inzulinové rezistence a snížení systémového zánětu. GLP-1 RA modifikují střevní mikrobiom a intestinální permeabilitu, čímž snižují portální přísun bakteriálních endotoxinů, které jsou klíčovým faktorem jaterního zánětu (21). Renální efekty a nefroprotekce Chronické onemocnění ledvin (CKD) postihuje přibližně 40 % pacientů s diabetem 2. typu a obezita sama o sobě je nezávislým rizikovým faktorem progrese CKD. Studie FLOW (2024) s semaglutidem s. c. vs. placebo u 3533 pacientů s T2DM a CKD (inkluzní kritéria: eGFR 50–75 ml/ min/1,73 m² s UACR > 300 mg/g, nebo eGFR 25–50 ml/min/1,73 m² s UACR > 100 mg/g; střední hodnota eGFR při zařazení 47,0 ml/min/1,73 m²) prokázala 24% redukci primárního kompozitního renálního endpointu (závažné nežádoucí renální příhody + KV smrt, HR 0,76) při mediánu sledování 3,8 let. Studie byla předčasně ukončena pro jasný přínos (16). Mechanismy nefroprotekce GLP-1 RA snižují glomerulární hyperfiltraci redukcí tonu aferentní arterioly a zvýšením sodíkové exkrece (tubuloglomerulární zpětná vazba – analogicky SGLT2 inhibitorům). Mají vliv na redukci tubulointerstitiálního zánětu, inhibici makrofágové infiltrace a downregulaci profibrotických cytokinů. Redukce albuminurie je konzistentním nálezem ve studiích s GLP1 RA, zčásti nezávislá na poklesu krevního tlaku a hmotnosti. GLP-1R jsou exprimovány na podocytech; jejich aktivace omezuje apoptózu podocytů a destabilizaci cytoskeletu, což jsou klíčové procesy v patogenezi proteinurie. Synergické působení GLP-1 RA s SGLT2 inhibitory (komplementární renální mechanismy) je aktivně studováno jako strategie komplexní kardiometabolické a renální ochrany (16, 22, 23). Systémové protizánětlivé efekty Obezita je chronický nízkostupňový zánětlivý stav charakterizovaný zvýšenými hladinami cirkulujících cytokinů (IL-6, TNF-α, IL-1β, CRP) a aktivací inflamace v tukové tkáni. GLP-1 RA prokazují výrazné protizánětlivé účinky na více úrovních (3, 5). Dochází ke snížení infiltrace M1 makrofágů (proinflamatorní fenotyp) a polarizaci směrem k M2 (protizánětlivému) fenotypu; roli hraje redukce sekrece adipokinů (leptin ↓, adiponektin ↑) (24). Další faktory jsou inhibice endoteliální aktivace, redukce oxidačního stresu (NADPH-oxidáza) a přímá inhibice aktivace inflamasomu v makrofázích a monocytech, vedoucí k poklesu maturace IL-1β a IL18 – klíčových mediátorů kardiovaskulárního a jaterního zánětu (25). Metaanalýzy dokumentují redukci hsCRP o 26–33 %, IL-6 o 15–25 % a fibrinogenu. Část tohoto efektu přetrvává i po adjustaci na pokles hmotnosti (26). Neurobiologické efekty a kognitivní funkce Působení GLP-1R v CNS GLP-1R jsou hojně exprimovány v CNS – v hypotalamu, hippokampu, frontálním kortexu, amygdale, nucleus accumbens, ventrálním tegmentálním areálu a mozkovém kmeni. GLP-1 RA překonávají hematoencefalickou bariéru a mají přímé neuromodulační efekty (3, 4). Neuroprotekce a neurodegenerativní onemocnění Observační data a epidemiologické studie naznačují asociaci mezi užíváním GLP-1 RA a sníženým rizikem Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy nemoci. Studie in vitro a na zvířecích modelech (27, 28) prokázaly redukci tvorby amyloidních plaků a hyperfosforylace (Alzheimerova choroba), ochranu dopaminergních neuronů před toxicitou (Parkinsonova nemoc), protizánětlivé účinky v mikrogliích (redukce neuroinflammace) a zvýšení neurogeneze v hipokampu. Studie EVOKE (liraglutid vs. placebo, 26 měsíců, n = 204, pacienti s mírnou Alzheimerovou chorobou) neprokázala signifikantní zpoma-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=