196 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2025;71(3):190-196 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Danikopan • Žádné AEs nebyly stupně 4 nebo 5 • Nebyla reportovaná žádná úmrtí ani meningokokové infekce • Žádné ukončení terapie z důvodu hemolýzy DANICOPAN-301 VÝSLEDKY: 1. OBDOBÍ, BEZPEČNOSTa Placebo + Ravulizumab or Eculizumab (n = 24) n (%) Events Danicopan + Ravulizumab or Eculizumab (n = 49) n (%) Events 15 (62,5) E = 65 35 (71,4) E = 106 Any AE 1 (4,2) E = 2 2 (4,1) E = 2 Any SAE 7 (29,2) E = 12 15 (62,5) E = 53 9 (18,4) E = 22 30 (61,2) E = 84 AE by relationship Related Not related 3 (12,5) E = 3 7 (14,3) E = 9 Grade 3 AEs 1 (4,2) E = 1 2 (4,1) E = 3 AE leading to withdrawal of study drugb 0 2 (8,3) E = 3 0 6 (12,2) E = 9 AESI Meningococcal infections Liver enzyme elevations c 0 0 AE leading to death Placebo + Ravulizumab or Eculizumab (n = 24) n (%) Danicopan + Ravulizumab or Eculizumab (n = 49) n (%) Select AEs 1 (4,2) 5 (10,2) Headache 2 (8,3) 4 (8,2) Nausea 2 (8,3) 4 (8,2) Arthralgia 3 (12,5) 4 (8,2) Diarrhea 0 3 (6,1) Pyrexia 1 (4,2) 3 (6,1) Hypertension 0 3 (6,1) Vomiting 0 2 (4,1) ALT increased 0 2 (4,1) AST increased Obr. 5. Danicopan-301 výsledky: 1. období, bezpečnostα byl LS průměr změny hladiny hemoglobinu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu 29,5 g/l (95 % CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % pacientů se po dobu 24 týdnů nepotřebovalo transfuze a u 41,8 % nastalo zvýšení hladiny hemoglobinu ve 24. týdnu o ≥20 g/l bez podání transfuzí. U těchto pacientů došlo také k trvalému zlepšení skóre únavy podle FACIT, které se udrželo po dobu 24 týdnů, průměrná změna oproti výchozí hodnotě byla 6,19 (95% CI: 4,10; 8,29). Výsledky účinnosti až do 72. týdne byly konzistentní s výsledky ve 12. týdnu a 24. týdnu a podporují tak předpoklad trvalosti a udržení účinku v průběhu času. U pacientů, kteří dostávali danikopan po dobu 72 týdnů (n = 16), byla průměrná změna hladiny hemoglobinu oproti výchozí hodnotě do 72. týdne 29,9 g/l. Bezpečnostní profil přípravku ukazuje obrázek 5. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy (10 %), nauzea (8 %) a bolesti kloubů (8 %). Celkový bezpečností profil danikopanu se jeví jako příznivý (7). Kombinace léčby danikopanem s inhibitory terminální fáze komplentu C5 stabilizuje i primární intravaskulární hemolýzu danou základním onemocněním PNH. Indikace léčby dle SPC Danikopan je indikován jako přídatná léčba k ravulizumabu nebo ekulizumabu k léčbě dospělých pacientů s paroxyzmální noční hemoglobinurií, kteří mají reziduální hemolytickou anémii (4). Dávkování Doporučená počáteční dávka je 150 mg třikrát denně podávaná perorálně s odstupem přibližně 8 hodin (± 2 hodiny). V závislosti na klinické odpovědi lze dávku po minimálně 4 týdnech léčby zvýšit na 200 mg třikrát denně (4). Závěr Léčba paroxyzmální noční hemoglobinurie prodělala za posledních několik let výrazný pokrok. Prvotní substitučně symptomatický postup byl u rizikových nemocných nahrazen cílenou léčbou monoklonálními protilátkami blokujícími C5 složku komplementu. I přes výrazný efekt stran stabilizace intravaskulární hemolýzy a zlepšení hladiny hemoglobinu ne všichni pacienti dosáhli transfuzní nezávislosti a normalizace laboratorních parametrů. Při léčbě inhibitory C5 navíc část pacientů vykazuje i zvýšenou aktivitu extravaskulární hemolýzy. V rámci dalšího výzkumu pokrok vedl k účinné blokádě alternativní dráhy komplementu. Jako první se v této skupině léků etabloval pegcetakoplan, jež působí inhibicí štěpení C3 složky komplementu. Jako další perspektivní možností této skupiny pacientů se jeví kombinace ihibice terminální a alternativní dráhy komplementu v kombinaci ravulizumab plus danikopan. Výsledky publikované klinické studie dokumentují velmi dobrý léčebný efekt při zachování příznivého bezpečnostního profilu. PROHLÁŠENÍ AUTORŮ: Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média. Střet zájmů: Žádný. Financování: Ne. Poděkování: N/A. Registrace v databázích: N/A. Projednání etickou komisí: N/A. LITERATURA 1. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough hemolysis in PNH with proximal or terminal complement inhibition. N Engl J Med. 2022;387:160-66. 2. Kulasekararaj A, Mellor J, Earl L, et al. PB2056: Prevalence of clinically significant extravascular hemolysis in stable C5 inhibitor-treated patients with PNH and its association with disease control, quality of life and treatment Satisfaction. Hemasphere. 2023;7(suppl):e35238f0 (abstr). 3. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384:1028-37. 4. Voydeya, INN-danicopan (europa.eu) 5. Risitano AM, Kulasekararaj AG, Lee JW, et al. Danicopan: an oral complement factor D inhibitor for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021;106:3188-97. 6. Clinical Trials.gov Identifier: NCT04469465. Updated October 3, 2022. Accessed May 3, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04469465. 7. Lee JW, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial HemaSphere. 2023;7(S3)1424-1426
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=