192 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2025;71(3):190-196 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Danikopan Danikopan se po perorálním podání rychle vstřebává, přičemž průměrná doba do dosažení maximální pozorované koncentrace je přibližně 3 hodiny po podání dávky. V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg se Cmax zvyšovala méně než úměrně dávce, pravděpodobně v důsledku absorpce omezené rozpustností. Pokud byl danikopan podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku, byly hodnoty AUC a Cmax přibližně o 25 %, respektive 93 % vyšší ve srovnání se stavem nalačno. Medián Tmax byl srovnatelný, ať byl danikopan podáván ve stavu nasycení, nebo nalačno, a to přibližně 3,0, respektive 2,5 hodiny (4). Účinnost a bezpečnost danikopanu u dospělých pacientů s PNH s klinicky významnou EVH byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (ALXN2040-PNH-301) (5). Do studie bylo zařazeno 86 pacientů s PNH, kteří byli léčeni stabilní dávkou ravulizumabu nebo ekulizumabu po dobu nejméně 6 předchozích měsíců a měli anémii s hladinou hemoglobinu ≤ 95 g/l s absolutním počtem retikulocytů ≥ 120 × 109/l, při podávání transfuze nebo bez ní. Vstupní parametry studie viz obrázek 1. Danikopan byl podáván v dávce 150 mg třikrát denně až 200 mg třikrát denně. Pacienti byli randomizováni k podávání danikopanu nebo placeba třikrát denně v poměru 2 : 1 po dobu 12 týdnů do kombinace s inhibitorem C5 složky komplementu (ravulizumabem nebo ekulizumabem). Klinické uspořádání studie viz obrázek 2. Po 12. týdnu byl všem pacientům až do 24. týdne podáván danikopan jako přídatná léčba k základní léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem. Na konci léčebného období (24. týden) byl pacientům nabídnut vstup do období dlouhodobého prodloužení (long-term extension, LTE) (6). Průměrná hladina hemoglobinu na počátku studie byla 77,5 g/l a průměrný počet retikulocytů byl 239,40 × 109/l. Během 24 týdnů před první dávkou podstoupilo 76 pacientů (88,4 %) podání transfuze erymasy, průměrný počet transfuzí byl před zahájením studie 2,6. Průměrné hladiny LDH byly 298,13 U/l a průměrné skóre únavy podle funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) bylo 33,24. Do studie bylo zařazeno 51 pacientů (59,3 %) užívajících ravulizumab a 35 pacientů (40,7 %) užívajících ekulizumab. Primárním cílovým parametrem byla změna hladiny hemoglobinu od výchozí hodnoty do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly DANICOPAN-301 (ALPHA): INKLUZNÍ/EXKLUZNÍ KRITÉRIA KLÍČOVÁ INKLUZNÍ KRITÉRIA • Diagnóza PNH • Klinicky signifikantní EVHurčená jako: • Anémie (Hgb ≤ 9,5 g/dl) s absolutním počtem retikulocytů ≥ 120 × 109/l • Léčba ekulizumabem nebo ravulizumabem po dobu alespoň6 měsíců před Dnem 1 • Počet destiček≥ 30,000/µl • Absolutní počet neutrofilů≥ 500/µl • Zdokumentovaná vakcinace/ochota podstoupit vakcinaci proti N. meningitidis a profylaxi antibiotiky podle potřeby + KLÍČOVÁ EXKLUZNÍ KRITÉRIA • Historie velké orgánové transplantace nebo HSCT • Známá aplastická anémie nebo jiné selhání kostní dřeně, které vyžaduje HSCT nebo jinou terapii • Známý/podezření na deficit aktivity komplementu • Laboratorní abnormality při screeningu: • Alanin transamináza> 2× ULN (> 3 × ULNpro pacienty s přetížením železem) • Přímýbilirubin > 2 × ULN • Evidencebiliární cholestázy • eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 a/nebona dialýze • Evidence HIV, hepatitidy B nebo aktivní hepatitidy C Obr. 1. Danicopan-301 (Alpha): inkluzní/exkluzní kritéria Konec studie Celková doba trvání 2roky a 24 týdnů Start Primární cíl Pacienti ≥18let s PNHacsEVH • Hb ≤ 9,5 g/dl • ARC≥ 120 × 109/l • Naekulizumabu neboravulizumabu > 6 m Danicopan 150 mg PO TID • Eskalace dávky na200 mg PO TID povolena na základě klinické odpovědi Populace Dávkování Primární: Změna v hladině Hb ve 12. týdnu Klíčové sekundární cíle v týdnu 12 • Podíl pacientů se zvýšeným Hb o ≥ 2 g/dl bez transfuzí • Podíl pacientů s transfuzní nezávislostí • Změna veFACIT-FatigueskóreaARC TEAEs alaboratorní abnormality zjištěné v průběhu studie Účinnost, cíle: Bezpečnost 2roky LTE 12týdenní léčba všichni pacienti na danicopanu 2 :1Randomizace 12týdenní léčba (Danicopan nebo PBO) ALPHA (NCT04469465): SUPERIORNÍ STUDIE FÁZE 3 Obr. 2. Aplha (NCT0446965): superiorní studie fáze 3
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=