PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nové terapeutické možnosti a trendy v léčbě mnohočetného myelomu 178 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2025;71(3):176-182 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz CAR T-lymfocyty CAR T-lymfocyty rozeznávají nádorový antigen díky expresi specifického CAR nezávisle na molekulách HLA systému, což ve výsledku vede k aktivaci CAR T-lymfocytů i dalších buněk imunitního systému, spuštění cytotoxické reakce a lýze nádorové buňky. Z logistického hlediska jde o docela náročný proces vyžadující koordinaci lékařů, laboratorních pracovníků i farmaceutických společností. Podání předchází použití lymfodepleční léčby vytvářející vhodné prostředí pro proliferaci a přežívání transfundovaných CAR T buněk (20–22). Aktuálně jsou dostupné dva komerčně vyráběné autologní CAR T produkty cílené na BCMA antigen. Ve vývoji je ale celá řada preparátů autologních, alogenních, bispecifických s různým terapeutickým cíli. Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, Carvykti) Cilta-cel je geneticky upravený buněčný produkt obsahující autologní T-lymfocyty transdukované lentivirá lním vektorem, který kóduje CAR se dvěma vazebnými doménami pro BCMA antigen. Cilta-cel byl poprvé schválen v roce 2022 pro léčbu pokročilého onemocnění, od roku 2024 je dostupný v druhé a vyšší linii pro pacienty refrakterní na lenalidomid (7). V registrační studii Cartitude-1 (fáze 1–2, medián 6 předchozích linií léčby) byla celková léčebná odpověď (ORR) 97,9 % (95/97), CR a lepší dosáhlo 82,5 % (80/97) a medián PFS byl 34,9 měsíce. Medián OS nebyl ve sledovaném období dosažen (10–12). Bezprecedentní výsledky prvotní klinické studie umožnily testování cilta-cel u méně předléčených pacientů. Studie Cartitude-4 (fáze 3) srovnávala efekt cilta-cel se standardně používanými režimy (nejčastěji režim daratumumab-pomalidomid-dexametazon) u pacientů refrakterních na lenalidomid po 1–3 předchozích liniích léčby. Lepší výsledky byly pozorovány v rameni se cilta-cel, ORR 84,6 % (176/208) vs. 67,3 % (142/211), CR a lepší 73,1 % (152/208) vs. 21,8 % (46/211), MRD negativity dosáhlo 60,6 % (128/208) vs. 15,6 % (33/211) nemocných, medián PFS nebyl dosažen vs. 11,8 měsíce (HR: 0,26; p < 0,001) (7). V první linii je cilta-cel testován v rámci klinické studie Cartitude-5 (fáze 3) pro pacienty nevhodné k autologní transplantaci (ASCT) (NCT04923893) (ClinicalTrials.gov). Ve studii Cartitude-6 (fáze 3) je po indukci daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon (DaraVRd) srovnávaná účinnost cilta-cel oproti ASCT (NCT05257083) (ClinicalTrials.gov). Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, Abecma) Ide-cel je geneticky modifikovaný buněčný preparát obsahující autologní T-lymfocyty transdukované lentivirálním vektorem kódujícím CAR s jednou vazebnou doménou pro BCMA antigen (13). Z CAR T produktů určených pro léčbu MM se ide-cel dostal na komerční trh jako první v roce 2021 a v roce 2024 bylo schváleno podání ve třetí a vyšší linii (13–14). V České republice očekáváme schválení ide-cel ve druhém kvartálu roku 2025. Klíčovou pro ide-cel byla studie KarMMa (fáze 2, medián 6 předchozích linií léčby), kde ve sledované kohortě reagovalo na léčbu 73 % (94/128), 33 % (42/128) mělo CR a lepší odpověď a MRD negativita byla potvrzená u 26 % (33/128). Mediá n PFS a medián celkového přežití (OS) byl 8,8 a 24,8 měsíce (13). Zásadní pro posunutí indikce do časnější linie byla randomizovaná studie KarMMa-3 (fáze 3) srovnávající ide-cel se standardní léčbou (medián předchozích linií léčby v obou kohortách byl 3). Vyšší počet léčebných odpovědí i delší PFS bylo dosaženo v rameni s ide-celem, ORR 71 % (180/254) vs. 42 % (55/132) (p > 0,001), CR 39 % (99/254) vs. 5 % (7/132), medián PFS 13,3 vs. 4,4 měsíce (p < 0,001) (14). Bispecifické protilátky Z množství konstruktů bsAb máme v klinické praxi zatím nejvíce zkušeností s takzvanými „T cell engagery“ (TCE). Jde o molekuly, které jedním ramenem cílí na nádorový antigen a druhým na CD3 protein T buněčného receptoru (TCR) endogenních T-lymfocytů. Díky této vazbě dochází k mechanickému přiblížení T-lymfocytu k nádorové plazmatické buňce, čímž dochází k jeho aktivaci a degranulaci vyúsťující v lýzu nádorové buňky. Celá reakce je nezávislá na specificitě TCR, molekulách HLA systému a ko-stimulačních signálech (15, 19). Ve vývoji jsou i TCE s dvěma a více vazebními místy pro nádorový antigen. Tyto produkty by pak dle počtu antigenů, na které cílí, měly být označované jako tri, čtyř-specifické atd. Velkou výhodou bsAb proti CAR T terapii je jejich okamžitá dostupnost a univerzální použití bez nutnosti podání lymfodepleční terapie. Nevýhodou je jejich opakovaná aplikace. V preklinických i klinických studiích se aktuálně testuje celá řada molekul, přičemž nejdále jsou ve vývoji protilátky cílící na BCMA, GPRC5D a FcRH5 antigen. Tab. 2. Vybraná toxicita CAR T terapie a bispecifických protilátek St. Cartitude-1 KarMMa MajesTEC-1 MagnetisMM -3 MonumenTAL -1 GO39775 Pacienti, N 97 128 165 123 232 167 CAR T/ bsAb cilta-cel ide-cel teclistamab elranatamab talquetamab cevostamab CRS 1–4 94,80 % 84,00 % 72,10 % 57,70 % 77–80 % 63,30 % ≥ 3 4,10 % 5,80 % 0,60 % 0,00 % 3,00 % 0,00 % ICANS 1–4 21,60 % 18,00 % 3,00 % 3,40 % 10,00 % 13,20 % ≥ 3 11,30 % 3,00 % 0,00 % 0,00 % 0,00 % 1,80 % Infekce ≥ 3 10,30 % 16,00 % 44,80 % 40,70 % 7,00 % 19,20 % Hypogamaglo-bulinemie 1–4 94,00 % 21,00 % 74,50 % 75,00 % 64–72 % 29,00 % Anémie ≥ 3 68,00 % 60,00 % 37,00 % 37,40 % 23–30 % 18,00 % Neutropenie ≥ 3 94,80 % 89,00 % 61,00 % 48,80 % 32–60 % 28,20 % Trombocytopenie ≥ 3 60,80 % 52,00 % 21,00 % 23,60 % 11–33 % 5,00 % Kožní toxicita 1–4 NA NA NA 33,00 % 67–70 % 5,00 % CRS – syndrom z uvolněných cytosinů; bsAb – bispecifická protilátky; ICANS – syndrom neurotoxicity vyvolaný efektorovými buňkami imunitního systému
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=