PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Antikoagulace u onkologických pacientů, nová doporučení na základě randomizovaných klinických studií | 113 / Vnitř Lék. 2022;68(2):111-115 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz entů s nízkým rizikemTEN (skóre = 0) 0,3%, u pacientů se středním rizikem (skóre = 1–2) 2,0%a u pacientů s vysokým rizikemTEN (skóre ≥ 3) 6,7% (8). Účinnost nízkomolekulárních heparinů (LMWH) v prevenci TENu ambulantních onkologických pacientů byla poprvé zjišťována dvěma prospektivními, randomizovanými, placebemkontrolovanými, dvojitě slepými studiemi PROTECHT a SAVE‑ONCO. Smíšená populace onkologických pacientů v nich ještě nebyla tříděna podle Khoranova skóre predikce rizika TEN. Studie PROTECHT zařadila 1150 ambulantních pacientů s lokálně pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory léčenými chemoterapií do skupiny s nadroparinem (n = 769) nebo s placebem (n = 381). Během 180 dnů snížil nadroparin ve srovnání s placebem relativní riziko TENo 50% (2%vs. 3,9%, RR 0,50; p = 0,02), absolutní riziko TENo 1,9%bez signifikantního nárůstu velkého krvácení (9). Ve studii SAVE‑ONCO bylo 3212 pacientů na ambulantní chemoterapii pro pokročilé solidní tumory nebo metastázy randomizováno mezi semuloparin (n = 1608) a placebo (n = 1604). Léčba s mediánem trvání 3,5 měsíce byla aplikována, dokud nedošlo ke změně v režimu podávání chemoterapie. Ve skupině léčené semuloparinem kleslo relativní riziko TEN ve srovnání s placebem o 64 % (1,2 % vs. 3,4 %, RR 0,36; p < 0,001), absolutní riziko TEN o 2,2 % (10). V obou těchto studiích byl celkový výskyt TEN v placebové skupině poměrně nízký (3–4%), a přestože relativní riziko TEN pokleslo během 6měsíčního podávání LMWH významně až velmi významně, kleslo absolutní riziko pouze o 2 %. Přínos primární tromboprofylaxe proto zůstával stále poněkudpochybný a neobjasněný. S příchodempřímých orálních antikoagulancií (DOAC) se v roce 2019 objevily dvě nové primárně preventivní studie. Důležitou změnu přineslo použití Khoranova skóre, validované pro identifikaci onkologických pacientů se zvýšeným rizikem TEN, kteří by mohli z tromboprofylaxe profitovat více než ti ostatní s nižším skóre (Tab. 2). Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie AVERT hodnotila účinnost a bezpečnost apixabanu (2,5mg 2×denně) v průběhu 180 dnů trvající tromboprofylaxe a 30 dnů navazujícího sledování u onkologických pacientů se středním (63 % pacientů s Khoranovým skóre 2) a vysokým rizikemTEN (22%pacientů s karcinomemžaludku a pankreatu, Khoranovo skóre ≥ 3) ambulantně léčených systémovou chemoterapií. Apixaban prokázal významný tromboprofylaktický efekt. Relativní riziko TEN ve srovnání s placebem pokleslo v průběhu celého sledování o 59 % (95 % CI = 35–74 %; p < 0,001) a během aktivní léčby o 86 %. Absolutní rozdíl ve výskytu TEN (6%) byl dán zejména nižšímvýskytemplicní embolie v apixabanové skupině. Výsledek byl mnohem lepší, než dosáhly hepariny ve studiích PROTECHT a SAVE‑ONCO. Při léčbě došlo k velkému krvácení u 6 pacientů (2,1 %) s apixabanem a u 3 pacientů (1,1 %) v placebové skupině (RR = 1,89; CI = 0,39–9,24) (11). Ve dvojitě slepé, randomizované studii CASSINI byli systémovou ambulantní chemoterapií léčeni pacienti se středním rizikem (32 % pacientů s Khoranovýmskóre 2) a vysokýmrizikemTEN (53%pacientů s karcinomem žaludku a pankreatu, Khoranovo skóre ≥ 3), bez hluboké žilní trombózy (HŽT) vyloučené ultrazvukovým vyšetřením. Nemocní byli náhodně rozděleni do skupiny léčené rivaroxabanem 10mg/den nebo placebem po dobu 180 dní s klinickými a ultrazvukovými kontrolami každých 8 týdnů. Po léčebné periodě následovalo ještě 30denní sledování. Šestiměsíční podávání rivaroxabanu nesnížilo ve srovnání s placebem signifikantně incidenci TEN ani smrti v důsledku TEN (RR = 0,66; 95 %CI = 0,40–1,09; p = 0,10). Výsledek byl ovšemvelmi těsný v neprospěch rivaroxabanu. Příčinou bylo z různých důvodů předčasné ukončení sledování u 47 % pacientů, převážně v placebové větvi. To představovalo významné omezení. Na druhé straně není tento fakt nijak překvapující, pokud si uvědomíme, že se jednalo o nemocné s velmi pokročilým nádorovým onemocněním. V průběhu samotné aktivní léčby (intervenční perioda), kdy byl rivaroxaban skutečně aplikován, bez jakýchkoliv pochybností významně potlačil výskyt TEN (RR = 0,40; 95%CI = 0,20–0,80; absolutní riziko se snížilo o 3,8%), i když za cenu nevýznamného zvýšení rizika velkého krvácení (7). Výsledky studií AVERT a CASSINI odpovídají závěrům dvou předchozích tromboprofylaktických studií PROTECHT a SAVE‑ONCO s nadroparinem a semuloparinem, ale zatímco zde pokleslo absolutní riziko TEN v průběhu aktivní léčby ve srovnání s placebem o 1,9 %, respektive o 2,2 %, ve studii AVERT byl tento rozdíl trojnásobný (6 %) a u CASSINI téměř dvakrát větší (3,8 %). Vysvětlením může být skutečnost, že obě studie s DOAC zahrnuly velký počet pacientů s vysokým rizikem TEN (Khoranovo skóre ≥ 3). Kvalita důkazů ze studií PROTECHT a SAVE‑ONCO pro LMWH je proto hodnocena jako střední (B), zatímco kvalita důkazů ze studií AVERT a CASSINI pro DOAC jako střední až vysoká (B/A) (12). Velké krvácení se objevilo u DOAC signifikantně častěji a šlo na vrub gastrointestinálního a gynekologického krvácení a hematurie. Trápilo proto hlavně pacienty s nádory těchto orgánů. Délka přežívání byla v léčené i placebové skupině stejná. Odráží to skutečnost, že mnoho pacientů mělo pokročilé onkologické onemocnění, které bylo hlavní příčinou úmrtí, i když prevence TEN by ideálně měla mortalitu snižovat. Rozdíly ve výsledcích mezi studiemi jsou do značné míry podmíněné zastoupením různých typů nádorů, srovnání Tab. 3. Doporučení pro prevenci TEN u onkologických pacientů (ASCO, 2019) s použitím apixabanu, rivaroxabanu nebo LMWH Doporučená tromboprofylaxe Hospitalizovaní onkologičtí pacienti Aktivní malignita® (bez krvácení nebo jiných kontraindikací) a akutní interní onemocnění nebo imobilizace (2 B) Ambulantní systémová chemoterapie Malignita s vysokým rizikem TEN (Khoranovo skóre ≥ 2 před zahájením nové systémové chemoterapie) Doporučená profylaxe: Apixaban, rivaroxaban (2 A/B) LMWH (2 B) Pacienti s mnohočetným myelomem na chemoterapii thalidomidem nebo lenalidomidem a/nebo dexametazonem by měli dostávat při nízkém riziku kys. acetylosalicylovou, při vysokém riziku LMWH (1 B) Operace u pacientů s malignitou U všech pacientů, pokud nekrvácí nebo nemají vysoké riziko krvácení (1 A) Doporučená profylaxe: UFH nebo LMWH + komprese profylaxi zahájit před operací (2 B) u vysoce rizikových pacientů vhodná kombinace farmakologické a mechanické tromboprofylaxe (2 B) minimální trvání léčby 7–10 dnů u závažných břišních nebo pánevních operací (otevřených nebo laparoskopických) minimálně 30 dnů (1 A/B) Aktivní malignita – malignita diagnostikovaná nebo léčená před ≤ 6 měsíci, lokálně pokročilé onemocnění, metastazující onemocnění, hematoonkologická malignita bez kompletní remise (Key, 2020)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=