HLAVNÍ TÉMA SGLT-2 inhibitory a jejich uplatnění v praxi – update 2022 | 97 / Vnitř Lék. 2022;68(2):96-103 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Úvod U pacientů s diabetem 2. typu jsou kardiovaskulární onemocnění i v současné době masivní medikace rizikové populace statiny, antihypertenzivy a protidestičkovou léčbou stále nejčastější příčinou mortality. Průměrná očekávaná doba dožití u 60letého muže s diabetem 2. typu bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění je o 6 let kratší než u stejně starého muže bez diabetu, a pokud má zároveň známé kardiovaskulární onemocnění, očekávané dožití se zkracuje o 12 let, což lze přičíst zejména 58% vzestupu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin (1–3). Přítomnost diabetu 2. typu navíc zvyšuje riziko rozvoje srdečního selhání 2–5násobně a u pacientů se srdečním selháním zvyšuje o 60–80 % pravděpodobnost úmrtí z kardiovaskulárních příčin (4, 5). Další významnou komorbiditou je u pacientů s diabetem 2. typu chronické onemocnění ledvin. Renální insuficience se rozvine až u 40% pacientů s diabetem 2. typu a stejně jako přítomnost kardiovaskulárních komplikací je u nich chronické onemocnění ledvin silným prediktorem mortality. Pokles odhadované míry glomerulární filtrace a vysoký poměr albuminu ke kreatininu jsou nezávislými prediktory kardiovaskulární mortality (6, 7). Vzhledem k dlouhodobým diskuzím o benefitech a rizicích antidiabetik začaly regulační orgány ve Spojených státech (FDA) a Evropská léková agentura (EMA) požadovat u pacientů s diabetem 2. typu k hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti všech nových antidiabetik jasné důkazy. Preferované jsou zejména prospektivní randomizované kardiovaskulárně zaměřené studie (CardioVascular Outcome Trials – CVOTs) s primárním cílem vyloučit u nových léků nadměrné zvýšení kardiovaskulárního rizika. Právě tento typ studií ukázal na neglykemické efekty SGLT-2i. Inhibitory SGLT-2 – glifloziny SGLT-2i (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin a v ČR nedostupný sotagliflozin) částečně blokují reabsorpci glukózy v proximálních tubulech ledvin. Členové této třídy mají poněkud podobnou molekulární strukturu, ale míra selektivity pro SGLT2 transportér (90% reabsorpce glukózy) ve srovnání s SGLT1 transportérem (> 10% renální reabsorpce glukózy) se liší. Společným mechanismem působení gliflozinů je navození terapeutické glykosurie, doprovázené osmotickou diurézou. Glykosurie vede k poklesu glykemie a zlepšení kompenzace diabetu. Mechanismus neglykemických efektů glifozinů není zatím objasněn: v oblasti kardioprotektivity se uvažuje o změnách v utilizaci různých energetických substrátů myokardem (utilizace ketolátek by mohla být pro myokard energeticky výhodnější než utilizace glukózy) nebo častěji o hemodynamických změnách v důsledku osmotické diurézy, čemuž by odpovídal rychlý nástup kardioprotekce (tento rychlý efekt v řádu týdnů prakticky vylučuje, že by mohl být zprostředkován ovlivněním aterogeneze). Nefroprotektivita je přičítána pozitivnímu ovlinění tubuloglomerulární zpětné vazby v nefronu. Velmi zajímavým navrženým mechanismem, který by se mohl příznivě uplatnit u srdečního selhání i u pacientů bez diabetu, je ovlivnění transmembránového transportéru NHE1 (NHE-1, Na+/H+ exchanger-1) v kardiomyocytech (8). Glykemické účinky SGLT-2i Od roku 2013 jsou FDA a EMA schváleny k léčbě diabetu 2. typu čtyři SGLT-2i: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin. Jejich efekt na pokles HbA1c po 24–26 týdnech podávání je uveden v tabulce 1. K dispozici jsou také kombinovaná léčiva pro pacienty s diabetem 2. typu. Jako druhé aktivní léčivo zahrnují buď metformin, nebo inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). SGLT-2i jsou v glukocentrickém pohledu na léčbu diabetu 2. typu vnímány jako lék druhé nebo třetí linie. Mohou být také použity jako monoterapie, pokud je metformin kontraindikován. Ve studii EMPA‑REG MONO snižoval empagliflozin 10 a 25 mg v monoterapii HbA1c průměrně o -0,74 % až -0,85 % za 24 týdnů. V následné rozšířené studii bylo zjištěno, že antihyperglykemický účinek přetrvával po dobu 72 týdnů a účastníci studie empagliflozin dobře tolerovali. Metaanalýza 15 randomizovaných kontrolovaných studií porovnávala monoterapii metforminem v porovnání se zahájením kombinované terapie SGLT-2i. Přidání SGLT-2i vedlo k dalšímu snížení HbA1C o -0,43%. Zároveň s poklesemHbA1c je pozorován i pokles tělesné hmotnosti přibližně o 2–3 kg. V indikaci léčby diabetu 2. typu stále platí, že glifloziny jsou hrazeny v kombinaci s metforminem a/nebo inzulinem u pacientů s HbA1c nad 60 mmol/mol. Kardiovaskulárně zaměřené studie v diabetologii (CardioVascular Outcome Trials – CVOTs) V posledních několika letech byla v diabetologii publikována celá řada kardiovaskulárně zaměřených studií. Jako první byly publikovány studie s inhibitory DPP-4 (DPP-4i, gliptiny), a ačkoliv byly jejich výsledky neutrální, poskytovaly vítaný důkaz kardiovaskulární neutrality, respektive bezpečnosti DPP-4i. Zcela překvapivě však další studie s moderními antidiabetiky ze třídy inhibitorů SGLT-2 (Sodium‑Glucose Linked Transporter-2) a agonistů receptorů pro GLP-1 (Glucagon‑Like Peptide-1, GLP-1 RA) prokázaly nejen kardiovaskulární neutralitu, ale i kardioprotektivitu, léčba SGLT-2i byla navíc robustně spojena se snížením rizika srdečního selhání a s nefroprotektivitou. Tyto výsledky významným způsobem ovlivňují chápání pozice antidiabetické farmakoterapie u diabetiků s komorbiditami. S narůstajícím počtem kardiovaskulárně zaměřených studií s publikovanými výsledky narůstá i množství informací, které je nutno brát v úvahu při volbě antidiabetické léčby u konkrétního pacienta. Je to důležité zejména v situaci, kdy je možné volit mezi léčbou kardiovaskulárně neutrální a léčbou, která prokazatelně snižuje kardiovaskulární riziko. Prvním Tab. 1. Efekt jednotlivých gliflozinů v různých dávkách na pokles glykovaného hemoglobinu. Gliflozin a dávka Pokles HbA1c (% DCCT) canagliflozin 100 mg -0,77 canagliflozin 300 mg -1,03 empagliflozin 5 mg -0,66 empagliflozin 10 mg -0,78 dapagliflozin 5 mg -0,82 dapagliflozin 10 mg -0,89 ertugliflozin 5 mg -0,99 ertugliflozin 15 mg -1,16
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=