Vnitřní lékařství 5/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Etiologie a management dyslipidemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin | 277  / Vnitř Lék 2020; 66(5): 275–281 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz dále působí protizánětlivě, antitrombogenně a antioxidačně. Reverzní transport cholesterolu je proces odpovědný za přenos cholesterolu z periferních tkání (včetně arteriální stěny) do jater, a je považován za jeden z nejvýznamnějších kardioprotektivních mechanismů HDL částic. V organismu je zajišťována cholesterolová homeostáza. Toto se děje tak, že influx cholesterolu je vyvážen jeho efluxem. Oxidativně modifikované LDL (obsahující oxidované lipidy) jsou vychytávány scavengerovými receptory. Cholesterolový eflux probíhá několika dráhami. Během zpětného transportu cholesterolu dochází k přesunu přebytku cholesterolu z periferních pěnových buněk (makrofágy ob- sahující lipidy) nacházejících se v aterosklerotickém plaku, do plazmy a odtud do jater, ze kterých jsou přeneseny do střeva a vyloučeny stolicí jako steroly nebo po metabolické konverzi jako žlučové kyseliny (15). U pacientů v PDL jsou všechny tyto funkce narušené. HDL částice obsahují akumulované oxidované lipidy, které následně vedou k inhibici antioxidačních enzymů lokalizovaných na HDL (zejména paraoxonázy 1), mění strukturu apo AI a tím snižuji či vyřazuji hlavní funkci HDL (reverzní transport cholesterolu přes ABCA 1transportér). Tyto přispívají k tvorbě oxidovaně modifikovaných LDL a vaskulárnímu zánětu (16). Snížení aktivit enzymů – paraoxonázy 1 (PON)1, syntázy oxidu dusnatého (NO) a lecitin‑cholesterol‑acyltransferázy (LCAT) prohlubuje další dysfunkci HDL částic u pacientů s CKD. Tyto dysfunkční HDL jsou ve zvýšené míře odpovědné za oxidaci fosfolipidů, akumulaci sérového amyloidu A (SAA) a CRP s následnou indukcí produkce cytokinů monocyty a dendritický- mi buňkami. Současně dojde v HDL k výměně apoAI za SAA; volný apoAI je katabolizován ledvinami. Částice HDL ochuzené o apoAI mají nižší schopnost vázat cholesterol v periferních tkáních, čímž je ochromena počáteční fáze reverzního transportu cholesterolu (17–19). U dialyzovaných pacientů neplatí obecně známý předpoklad, že vyšší koncentrace HDL‑C jsou asociovány s nižším rizikem rozvoje CVD, protizánětlivým a antikoagulačním působením, rovněž jejich antioxi- dační funkce je alterována (15, 20, 21). Kromě výše popsaných změn se u pacientů s CKD uplatňuje „cholesterolový paradox“; u běžné populace koreluje kardiovaskulární mortalita pozitivně s hladinami celkového cholesterolu (TC), zatímco u pacientů s ESRD je tento vztah opačný. Tento inverzní vztah je dáván do souvislosti s chronickým zánětem ve spojení s malnutricí (syndrom MIA – malnutrition, inflammation, anorexia). Podstatná část dialyzovaných pacientů má syndrom MIA spojený s vaskulárními kalcifikacemi (syndrom MIAC – malnutrition, inflammation, anorexia, calcification) (22). Chronický zánět je důsledkem oxidačního stresu. Na něm se podílí nejen poruchy antioxidačních enzymů, ale i působení uremických toxinů a sekundární dyslipopro- teinemie. Modifikované lipoproteinové částice změnou koncentrace či dysfunkci přispívají k prohloubení chronického zánětů. Dále se na alteraci antioxidačního potenciálu podílí nedostatek stopových prvků (selen, zinek, měď) jako kofaktorů antioxidačních enzymů; význam- ným zdrojem reaktivních forem kyslíku a dusíku je i kontakt krevních elementů s hemodialyzační membránou. Algoritmus vyšetření Ambulantní management nemocných s CKD by měl zahrnovat mimo pravidelnou nefrologickou péči také důslednou prevenci rizikových faktorů CVD včetně poruch metabolismu lipidů. To znamená spolupráci nefrologa s lipidologem. Lipidolog se uplatňuje při diagnostice primární, sekundární poruchy metabolismu lipidů i detekci subklinického CVD (Dopplerovské ultrazvukové vyšetření magistrálních tepen, včetně in- timomediální vrstvy). Následně doplní pomocná laboratorní vyšetření (stanovení apolipoproteinů, ELFO lipoproteinů, molekulárně‑genetické vyšetření ve spolupráci s genetikem). Rovněž má širší možnosti hypolipi- demické terapie v návaznosti na úhradu z veřejného zdravotního pojiš- tění (kombinační terapie, biologická terapie), řešení statinové intolerance (doporučení vhodných potravinových doplňků – ω-3-mastných kyselin a dalších doplňků), ve specializovaných centrech pak může případně indikovat a provést LDL aferézu zejména u pacientů s autozomálně dominantní hypercholesterolemií, jež např. netolerují statiny nebo mají kontraindikaci pro jejich podání (závažné hepatopatie). Režimová opatření Režimová opatření stran dyslipidemie jsou u pacientů s pokročilým CKD značně omezená. Většina pacientů má v predialyzačním stadiu dietu Tab. 1.  Konvenční a nové rizikové faktory podílející se na etiopatogenezi aterosklerotických změn u pacientů s CKD Konvenční rizikové faktory Nové rizikové faktory Arteriální hypertenze Chronický (subklinický) zánět Hypercholesterolemie (elevace LDL-C) Uremické toxiny (indoxyl-sulfát)* Diabetes mellitus ROS (malondialdehyd) a karbamylované proteiny (albumin, LDL a HDL)* Kouření Snížená syntéza NO Obezita Hyperhomocysteinemie Věk (ženy 55 let a více, muži 45 let a více) Sekundární dyslipidemie podmíněná CKD Pohlaví (ženy < muži) Porucha kalciofosfátového metabolismu Pozitivní rodinná anamnéza (výskyt CVD u všech příbuzných 1. stupně – rodiče, u matky před 65. rokem, u otce před 55. rokem, u sourozenců a dětí) Anémie Hyperhydratace Albuminurie *Indoxyl-sulfát jeuremickýmtoxinemsyntetizovanýmvestřevězbílkovinpůsobenímstřevníhomikrobiomu,který je indikátoremoxidačníhostresu,současně jenefrotoxinem, up-reguluje cytoadhezní molekuly a inhibuje proliferaci endotelu (3). Malondialdehyd je vedlejšímproduktemperoxidace polynenasycenýchmastných kyselin, je využíván ja- komarker výskytu reaktivních forem kyslíku (ROS), jeho hladina bývá pravidelně zvýšená u pacientů s CKD (4). LDL modifikovanámalondialdehydem je považována za indi- kátor koncentrace oxidovaného LDL. Karbamylované proteiny (albumin, LDL, HDL) vznikají posttranslační modifikací proteinů prostřednictvímurey. Modifikace proteinůmě- ní jejich strukturu, fyzikální a chemické vlastnosti, může ovlivnit jejich funkci a působit jako neoantigen, tedy indukovat tvorbu protilátek (5, 6). ROS – reaktivní formy kyslíku, LDL-C – low density lipoprotein cholesterol, HDL – high density lipoprotien, NO – oxid dusnatý