Vnitřní lékařství 5/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Ropeginterferon alfa-2 b v léčbě pacientů s pravou polycytémií 312 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(5): 309–313 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz bylo dlouhodobé hodnocení efektivity a bezpečnosti podávání rope- ginterferonu alfa-2 b. Složeným primárním cílem byl počet pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické odpovědi a normalizace veli- kosti sleziny, dále byly hodnoceny s onemocněním spojené příznaky, jako porucha mikrocirkulace, svědění či bolesti hlavy. Sekundárními cíli studie byla změna alelické nálože JAK2, změna hematologických parametrů a velikosti sleziny od zahájení léčby, doba do léčebné odpovědi a trvání léčebné odpovědi, nutnost venepunkcí, změna kvality života a nežádoucí příhody. Výsledky V klinické studii PROUD‑PV bylo od 17. září 2013 do 13. března 2015 sledováno 306 pacientů, randomizováno bylo 257 pacientů, z toho 127 pacientů do ramene ropeginterferon alfa-2 b a 130 pacientů do ra- mene s hydroxyureou (3 pacienti z této větve po randomizace ze studie odstoupili). Viz tabulka 1. 21 pacientů (17%) ze 127 pacientů léčených ropeginterferonemalfa-2b a 16 pacientů (13 %) v rameni s hydroxyureou předčasně léčbu ukončilo. 217 pacientů studii PROUD‑PV dokončilo a 171 pacientů pokračovalo do studie CONTINUATION‑PV. Z těchto 95 pacientů (75 %) pokračovalo v léčbě ropeginterferonemalfa-2 b a 76 (60%) pokračovalo v léčbě běžně dostupnými preparáty. V době statistické analýzy 17 (18 %) pacientů lé- čených ropeginterferonem a 7 (9 %) léčených standardní studii ukončilo. Medián doby sledování v prvním roce léčby byl v obou větvích 52 týd- nů. Medián celkového sledování byl 182,1 týdne (166,3–201,7) v rameni s ropeginterferonem a 164,5 týdne (144,4–159,3) ve větvi s hydroxyureou. Střední efektivní dávky léku bylo dosaženo za přibližně 3,7měsíce ve větvi s ropeginterferonem a 2,6 měsíce ve větvi s hydroxyureou. V 36. měsíci byl medián dávky ropeginterferonu 425 µg a 1000mg pro hydroxyureu. V klinické studii PROUD‑PV 26 (21 %) z 122 pacientů v rameni s rope- ginterferonem a 34 (28 %) z 123 pacientů v rameni s hydroxyureou splnilo primární cíl studie kompletní hematologické odpovědi a nor- malizace velikosti sleziny v 12 měsících léčby. 95% interval spolehlivosti rozdílu v odpovědi byl -17,23 do 4,09, což nesplňovalo kritérium non inferiority (p= 0,23). Kompletní hematologická odpověď bez zahrnutí velikosti sleziny ve 12 měsících – odpovědi byly v obou ramenech obdobné, předléčení hydroxyureou nemělo na dosažení kompletní hematologické odpovědi signifikantní dopad. V klinické studii CONTINUATION‑PV bylo zastoupení pacientů s kompletní hematologickou odpovědí signifikantně vyšší v rameni s ropeginterferonem alfa-2 b než ve skupině léčených hydroxyureou. Zastoupení pacientů s kompletní hematologickou odpovědí narůstalo od 24. měsíce a bylo nejvyšší v 36. měsíci studie. Rozdíl mezi oběma rameny v dosažení léčebné odpovědi byl v 36. měsíci signifikantní. Kompletní hematologická odpověď včetně normalizace velikosti sleziny u pacientů léčených ropeginterferonem alfa-2 b se s časem navyšovala z 27 (30 %) z 91 pacientů v 12. měsíci na 38 (42 %) z 90 pacientů ve 36. měsíci. Během 36měsíčního léčebného období byl podíl pacientů, kteří vykazovali léčenou odpověď, významně vyšší ve skupině alfa-2 b ropeginterferonu ve srovnání s hydroxyureou (37 [39 %] z 95 pacientů oproti 11 [15 %] z 76 pacientů, p = 0,0011; 28 [30 %] z 95 vs. 11 [15 %] 76, p = 0,025). Viz tabulka 2. Molekulární odpovědi na léčbu nebyly ve studii PROUD‑PV ve 12 měsících signifikantně odlišné (42 [34 %] ze 123 v ropeginterferonu alfa-2 b skupiny vs. 52 [42 %] ze 123 ve skupině hydroxyurey, p = 0,19). V obou skupinách došlo po 12 měsících léčby ke snížení průměrné hod- noty zátěže alely JAK2 (z 41,9 % [SD 23,49] na 30,7 % [SD 22,66] v rameni ropeginterferonu alfa-2 b a z 42,8 % [SD 24,14] na 25,9 % [SD 21,49] ve skupině hydroxyurey). V studii CONTINUATION‑PV byl počet pacientů s molekulární ode- zvou významně vyšší ve skupině alfa-2 b ropeginterferonu než ve skupině hydroxyureou. Pacienti léčení ropeginterferonem alfa-2 b vykázali v 36. měsíci pokles střední nálože alely JAK2 na méně než po- lovinu vstupní hladiny z 42,8 % [SD 23,4] na 19,7 % [SD 21,3], zatímco ve skupině hydroxyurey byl pokles alelické zátěže přechodný a v 36. měsíci došlo k návratu k původní hladině (42,9% [SD 23,0] při vstupu a 39,3% [SD 25,91]). Viz tabulka 3. V post‑hoc analýze snížení alelické zátěže JAK2 korelovalo s úpl- nou hematologickou odpovědí ve 12, 24 a 36 měsících ve skupině s ropeginterferonem alfa-2 b (Pearsonova korelace -0,45 [p <0,0001], -0,24 [p = 0,037] a -0,31 [p = 0,009]). Údaje o kvalitě života hodnocené pomocí EQ-5D-3L dotazníku neprokázaly mezi jednotlivými skupinami v 36. měsíci signifikantní rozdíly. Nežádoucí účinky v rámci klinické studie vyžadovaly snížení dáv- ky u 51 (40 %) ze 127 pacientů ve skupině alfa-2 b ropeginterferonu a 74 (58 %) ze 127 pacientů ve standardní léčebné skupině a přerušení dávky u 29 (23 %) ze 127 pacientů a 23 (18 %) ze 127 pacientů, resp. 11 pacientů (8 %) ze 127 pacientů ve větvi s ropeginterferonem alfa-2 b ukončilo studii předčasně kvůli toxicitě léčby, ve skupině s hydroxyureou pět (4 %) ze 127 pacientů přerušilo léčbu z důvodu toxicity. Tab. 2. Odpověď onemocnění po 24 a 36 měsících léčby ropeginterfero- nem alfa-2 b Léčebné rameno s ropeginterferonem alfa-2 b % odpovědí (n/N) Pacienti po 24 měsících léčby ropeginterferonem alfa-2 b Kompletní hematologická odpověď 70,5 (67/95) Kompletní hematologická odpověď a zlepšení příznaků onemocnění 49,5 (47/95) Pacienti po 36 měsících léčby ropeginterferonem alfa-2 b Kompletní hematologická odpověď 70,5 (67/95) Kompletní hematologická odpověď a zlepšení příznaků onemocnění 52,6 (50/95) Tab. 3.  Zátěž alely JAK2V617F a změny v prodloužené studii CONTINUATION- PV oproti výchozímu stavu Rameno léčby ropeginterferonemalfa-2 b (n = 94) Průměr % (± SD) Zátěž alely JAK2V617F v 36. měsíci léčby 19,7 (±21,29) Změny JAK2V617F oproti výchozí hodnotě -22,9 (±24,79)