Vnitřní lékařství 5/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Ropeginterferon alfa-2 b v léčbě pacientů s pravou polycytémií 310 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(5): 309–313 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz u mladších pacientů preferenčně podávat interferon s přihlédnutím k možnému leukemogennímu vlivu hydroxyurey při dlouhodobémužití. Pacientky, které plánují těhotenství a potřebují cytoreduktivní terapii, by měly být preferenčně léčeny interferonem z důvodu potenciální teratogenity hydroxyurey či busulfanu. Použití inhibitorů JAK1/JAK2 tyrozinkinázy v druhé linii léčby pravé polycytémie je limitováno chybějící úhradou preparátu ze strany plátců zdravotní péče. Ruxolitinib prokázal v klinických studiích u pacientů s pravou polycytémií účinnost stran jak redukce velikosti sleziny, tak i udržení cílového hematokritu. Již přibližně 30 let je v léčběmyeloproliferativních onemocnění použí- ván interferon alfa. Používání interferonu alfa v oblasti chronickémyeloidní leukémie bylo vytlačeno selektivními inhibitory BCR‑ABL fúzního genu. V oblasti Ph negativních (Onemocnění bez filadelfského chromozomu) myeloproliferací zůstalo použití interferonu jednou z doporučených léčeb- ných možností s účinností limitovanou množstvím nežádoucích účinků. Jednou z limitujících vlastností léčby interferonem alfa je nutnost časté parenterální aplikace preparátu a mnohé celkové nežádoucí účinky (flu­ ‑like syndrom, účinky na psychiku, hematologická toxicita, manifestace autoimunitních onemocnění, jaterní toxicita, oční komplikace) (3). V klinické praxi byly v rámci léčby pacientů s polycytemia vera používány standardní preparáty interferon alfa-2 b a interferon alfa-2 a oba tyto preparáty nejsou již v České republice dostupné ke komerčnímu použití. V rámci výzkumu byly vyvinuty pegylované formy interferonu, jež umožnují snížení frek- vence podání i četnosti výskytu nežádoucích účinků. V současnosti je na některých pracovištích používán pegylovaný interferon alfa-2 a (Pegasys). Preparát nemá v SPC léčbu pravé polycytemie a jeho výroba bude v násle- dujícíchměsících z rozhodnutí výrobce ukončena. Inovativnímpreparátem ze skupiny interferonů je ropeginterferon alfa-2b, což je preparát obsahující jednu izoformu interferonu, což se projevuje zvýšenímsnášenlivosti příprav- ku a pegylační úpravu umožňující snížení frekvenci aplikace na jednou za 2 týdny, v dlouhodobém podání i aplikaci jednou za 3 až 4 týdny. Srovnání ropeginterferonu alfa-2 b versus standardní léčba pra- vé polycytemie bylo ověřeno v otevřené multicentrické randomi- zované klinické studii fáze III PROUD‑PV a v následné extenzi studie CONTINUATION‑PV (4). V rámci studie bylo zúčastněno 48 center v Evropě a ve studii bylo v obou větvích léčeno celkově 254 dospělých pacientů s PV. Jedním z center bylo i naše pracoviště s celkovým počtem 10 léčených pacientů, tudíž s tímto preparátem máme vlastní 6leté zkušenosti, 5 pacientů z našeho souboru dosud pokračuje v rámci studie CONTINUATION‑PV. Jelikož se jedná o dosud jedinou publikovanou randomizovanou multicentrickou studii fáze III přímo srovnávající léčbu hydroxyureou s ropeginterferonem alfa-2 b, mohou výsledky ovlivnit léčebná dopo- ručení pro léčbu pacientů s pravou polycytémií. V rámci klinické studie PROUD‑PV byli zařazení pacienti náhodně rozděleni do dvou ramen v poměru 1 : 1, a to jedné skupiny léčené ropeginterferonem alfa-2 b a do druhé skupiny léčené hydroxyureou, v rámci studie nebylo umožněno pacientůmpřejít mezi oběma rameny. Primárním cílem klinické studie byla non‑inferiorita ropeginterferonu alfa-2 b vůči hydroxyuree. Hlavní vstupní kritéria pro zařazení do klinické studie byl věk více či rovno 18 let a diagnóza pravé polycytémie dle kritérií WHO z roku 2008, včetně mutace JAK2. Bylo vyžadováno, aby dosud neléčení pacienti byli indikováni k zahájení medikamentózní léčby. Vstup do studie byl umožněn i pacientůmdosud léčenýmhydroxyureou, pokud byla doba léčby kratší než 3 roky a pokud na této léčbě nebyli pa- cienti v kompletní remisi nemoci, nebo k léčbě hydroxyureou vykazovali rezistenci či intoleranci dle ELN (Evropská leukemická síť) kritérií. Pokud pacienti dokončili studii PROUD‑PV, byla jimnabídnuta účast v následné extenzivní studii CONTINUATION‑PV. Pacienti, kteří byli v studii PROUD‑PV ve větvi s ropeginterferonem alfa-2 b, pokračovali v této léčbě, pacienti v standardní léčbě pokračovali v užívání hydroxyurey nebo konvenčními nestudiovými interferony, inhibitory JAK2 či podáním anagrelidu, fosfo- ru-32 či busulfanu (dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře). Randomizace pacientů do jednotlivých ramen studie byla na základě věku, předléčenosti hydroxyureou a historie tromboembolických kompli- kací. V rámci 12měsíců trvání klinické studie PROUD‑PV byli pacienti léčeni podkožní aplikací ropeginterferonu alfa-2 b každé 2 týdny. Zahajovací dávka ropeginterferonu alfa-2 b byla 100 µg. Pacienti, již byli dosud léčeni hydroxyureou, začínali léčbu ropeginterferonem v dávce 50 µg. Zahajovací dávka hydroxyurey byla 500mg/den. Léčebná dávka obou preparátů byla navyšována až do dosažení cílových hodnot hematokritu menšího než 45% (bez nutnosti venepunkce) a normalizace hladiny trom- bocytů a leukocytů. Všichni pacienti užívali antiagregační terapii kyselinou acetylsalicylovou či jinou antikoagulační léčbu. V 3měsíčních intervalech byli pacienti v rámci rozšířených vizit vyšetřováni stran kompletního krev- ního obrazu, laboratorních biochemických a imunologických parametrů, ultrazvukového vyšetření sleziny a srdce a v neposlední řadě i pomocí dotazníků na kvalitu života. Zvláště obezřetně byly sledovány možné tromboembolické příhody, ať již makro- či mikrovaskulární, a specifické projevy nemoci, jako svědění a bolesti hlavy. Po skončení PROUD‑PV studie byli pacienti vyšetřeni stran velikosti sleziny na CT či MR přístroji. Každých 6 měsíců byla centrálně stanovena alelická nálož mutace JAK2. Primárním složeným cílem studie PROUD‑PV byla hematologic- ká odpověď a normalizace velikosti sleziny. Sekundárními cíli studie bylo stanovení nálože JAK2 mutace, doba do léčebné odpovědi, trvání léčebné odpovědi, potřeba provedení venepunkcí, změna s onemocněním spojených symptomů, změna kvality života dle metodiky (EQ-5D-3L) a nežádoucí příhody dle metodiky GCP (Správná klinická praxe). Primárním cílem klinické studie CONTINUATION‑PV Tab. 1.  Charakteristiky pacientů při screeningu v rámci studie PROUD-PV Léčebné rameno s ropeginterferonem alfa-2 b (n = 127) Rameno s hydroxyureou (n = 127) Věk 58,5 ± 10,81 57,9 ± 13,10 Ženy n (%) Muži n (%) 68 (53,5) 59 (46,5) 67 (52,8) 60 (47,2) Kavkazská rasa (%) 127 (100,0) 127 (100,0) Trvání PV (v měsících) 12,6 ± 24,70 15,7 ± 25,65 Zátěž alely JAK2V617F (%) 41,9 ± 23,49 42,8 ± 24,14 Hematokrit (%) Trombocyty (10 9 /l) Leukocyty (10 9 /l) 47,8 ± 5,22 537,7 ± 273,08 11,5 ± 4,76 48,6 ± 5,39 516,8 ± 254,43 11,9 ± 4,88 Přítomnost splenomegalie Ne n (%) Ano n (%) 115 (90,6) 12 (9,4) 112 (88,2) 15 (11,8)