Vnitřní lékařství 5/2020

KAZUISTIKA Transplantace jater jako potenciální kurativní metoda těžké hemofilie A: popis případu a literární přehled E46 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(5): e43–e47 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz nikdy předem zaručen. V literatuře je popsáno několik případů, kdy ani po jinak nekomplikované transplantaci jater nedošlo k setrvalému udržení hemostaticky fyziologických koncentrací F VIII. Pokles syntézy F VIII v en‑ doteliálních sinusoidálních buňkách štěpu se přitom může projevit až v odstupu několika měsíců, a je proto důležité aktivitu F VIII opakovaně kontrolovat i v delšímodstupu odoperace. Jednou zmožnýchpříčin tohoto stavu je částečná migrace a kolonizace cév štěpu endoteliemi příjemce, které nejsou schopny adekvátní syntézy F VIII (mají hemofilický genotyp i fenotyp) (15). Obdobně byl popsán i případ nedostatečného vzestupu aktivity vonWillebrandova faktoru po jaterní transplantaci a hemofilie B po transplantaci jater od jedince s nediagnostikovanou lehkou formou tohoto onemocnění (16). Hemostatickou aktivitu nově syntetizovaného F VIII po úspěšné transplantaci jater mohou též inhibovat protilátky se specificitou proti tomuto koagulačnímu proteinu (tzv. inhibitor). Tyto protilátkymohou být v séru pacienta přítomny již z předtransplantačního období, byly však popsány i případy jejich vzniku de novo až po transplantaci. Tito jedinci mají zpravidla fenotyp těžké hemofilie vyžadující alternativní bypassovou terapii buď pomocí rekombinantního faktoru VIIa (NovoSeven®) anebo pomocí přípravku FEIBA®. Kazuisticky byla dokonce popsána katastrofická mikroangiopatie při vysokém titru inhibitoru po transplantaci jater (16, 17). Je zajímavé, že krvácivý fenotyp se může lišit i u jedinců se stejnou tíží deficitu příslušného koagulačního faktoru. Uplatňují se zdemimo jiné vlivy věku, tělesné hmotnosti, fyzické zátěže, celkového stavu muskulo‑ skeletálního systému a adherence k terapii, ale i typ genetické mutace, krevní skupina pacienta a aktivita von Willebrandova faktoru (u krevní skupiny 0 je jeho aktivita až o 25 % snížena) a jiné. Tak lze vysvětlit, proč vykazuje poločas F VIII velké interindividuální rozdíly mezi 6–25 hod. (18–20). Proto je pro adekvátní léčbu akutního krvácení a pro přípravu k operačnímu zákroku důležité provést individuální farmakokinetickou studii s podávaným substitučním preparátem. Přímý vzestup aktivity příslušného koagulačního faktoru (nejčastěji se jedná o F VIII a F IX) charakterizuje parametr zvaný in vivo recovery, zkráceně pouze reco‑ very. Recovery se počítá jako rozdíl aktivity faktoru po aplikaci a aktivity před aplikací dělený podanou dávkou v jednotkách na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Uspokojivá hodnota recovery představuje 2,0 % a více po aplikaci 1 jednotky F VIII na kilogram hmotnosti, čehož bylo dosaženo i v prezentovaném případě (20–23). V perioperační péči je z hlediska prevence krvácivých komplikací významné dosahovat ade‑ kvátních vrcholových koncentrací po bolusové aplikaci příslušného koagulačního faktoru (pro velké operace je doporučena aktivita F VIII nad 80–100 %). Současně je třeba věnovat náležitou pozornost i tzv. údolním koncentracím v době těsně před další dávkou (tzv. trough level, zkráceně through), neboť příliš nízká údolní aktivita daného koagulačního faktoru rovněž znamená zvýšené riziko krvácení. Aplikace koagulačního faktoru může být řešena bolusově nebo kontinuální infuzí. Např. japonští autoři sestavili protokol perioperačního managementu substituční terapie F VIII s cílem aktivity F VIII nad 120 % od počátku operace až do reperfuze jaterního štěpu. V letech 1996–2014 provedli transplantaci jater celkem u 6 osob s hemofilií A a u 4 jedinců s hemofilií B (medián věku 32 let), z nichž všichni měli chronickou virovou hepatitidu C a 8 z nich i koinfekci s HIV. Ve 3 případech byla nutná časná chirurgická revize dutiny břišní pro krvácení – frekvence této komplikace odpovídala dle autorů výskytu u populace bez hemofilie. Pětileté přežití v této kohortě dosahovalo 60 % (23). Obdobné zkušenosti získané na relativněmalémpočtu pacientů jsou referovány i z jiných zemí. V jedné americké studii z let 2003–2010 bylo evidováno 7 hemofiliků po transplantaci jater, všichni s chronickou virovou hepatitidou C (během 3letého sledování 4 zemřeli) (24). V retrospektivní národní španělské studii bylo popsáno celkem 11 transplantací jater u hemofiliků v letech 1995–2008 (10× se jednalo o hemofilii A – z toho byli 4 jedinci současně infikováni HBV a 3 HIV; 1× se jednalo o hemofilii B). V časnémpooperačnímobdobí zemřel 1 pacient na akutní rejekci štěpu, akutní krvácivé komplikace se nevyskytly, dlouhodobé přežití nebylo popsáno (14). Zhruba ve stejném časovém období bylo v King’s College v Londýně uskutečněno celkem 13 transplantací jater u hemofiliků A, 4 transplantace u hemofiliků B a 1 transplantace u kongenitálního deficitu F X (všichni jedinci měli chronickou virovou hepatitidu C – 4 již ve stadiu hepatocelulárního karcinomu, 5 z nich mělo koinfekci s HIV, medián věku byl 52 let). Spontánní adekvátní hemostázy bylo u všech dosaženo mezi 3. –8. postoperačnímdnem. Tříleté přežití v této kohortě bylo 68 % (výrazně nižší přežití bylo zaznamenáno u osob s koinfekcí HCV/HIV) (25). Další britská retrospektivní studie autorů z Birminghamu popisuje celkem 35 transplantací jater u hemofiliků A v letech 1990–2014, z nichž 30 mělo cirhózu jater na podkladě chronické virové hepatitidy C (12 z nich mělo i hepatocelulární karcinom) a 5 bylo současně infikovaných HIV. Medián věku v této kohortě byl 51 let. Pětileté přežití bylo 54 % (16). V transplantač‑ nímcentru v Bonnu bylo do roku 2015 provedeno celkem10 transplantací jater (9× u hemofilie A, 1× u hemofilie B; 8 jedinců mělo koinfekci HCV/ HIV) s 8letýmpřežitímdosahujícím70 %. Hemostaticky uspokojivé aktivity původně deficitních koagulačních faktorů bylo dosaženo v mediánu za 72 hod (26). Korejští autoři popsali zajímavou kazuistiku pomocné a pouze parciální transplantace jater u 37letého muže s hemofilií A na rozhraní středně těžké a těžké formy a s následnou setrvale zvýšenou aktivitou F VIII nad 20 % (27). V českém písemnictví byl referován případ úspěšné transplantace jater u hemofilika naposledy Charvátem v roce 2007 (28). Z výše uvedených prací vyplývá, že transplantace jater je u pacientů s vro‑ zenou poruchou hemostázymožná a při důslednémvedení amonitoraci substituční terapie i relativně bezpečná, přesto je však ve střednědobém až dlouhodobém horizontu zatížena nezanedbatelnou mortalitou z ji‑ ných než hematologických příčin. Na mortalitě pacientů se mimo jiné může podílet i rekurence chronické hepatitidy ve štěpu (1). V popsaném případě proběhla transplantace jater při pečlivě monitorované aktivitě především F VIII zcela bez krvácivých komplikací s možností časného ukončení substituční léčby po přihojení štěpu zajišťujícího fyziologickou proteosyntetickou funkci. Závěr Ortotopická transplantace jater představuje v současnosti jednu z možností fenotypického vyléčení hemofilie A, pokud je operace indikována pro jinou komorbiditu. Výkon je v horizontu několika let od operace zatížen nezanedbatelnou mortalitou z jiných než hema‑ tologických příčin, a proto představuje spíše ultimum refugium i navíc z hlediska řešení chronického jaterního onemocnění. S nadějemi je sledován pokrok v oblasti genetických manipulací, díky němuž by snad bylo možno v budoucnu hemofilii zcela vyléčit.