Vnitřní lékařství 5/2020

KAZUISTIKA Transplantace jater jako potenciální kurativní metoda těžké hemofilie A: popis případu a literární přehled E44 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(5): e43–e47 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz umužů, zatímco ženy jsou zpravidla asymptomatické přenašečky onemoc‑ nění. Koagulační F VIII je syntetizován především endoteliálními buňkami jaterních sinusoid, oproti tomu je F IX tvořen přímo hepatocyty. Dle rezidu‑ ální aktivity příslušného koagulačního faktoru se hemofilie dělí na lehkou (aktivita 5–40 %), středně těžkou (aktivita 1–5 %) a těžkou (aktivita ≤ 1 %). Mezi typické klinické projevy patří excesivní krvácení z pupečníku, krvácení pooperačních zákrocích a nezřídka i spontánní vznik hematomů ve svalech či krvácení dokloubů s dominantnímpostiženímkloubů loketních, kolenních ahlezenních. Základemterapie je v současnosti cílená substitucedeficitního koagulačního faktoru – a to buď preparátem plazmatickým (čili získaným koncentrací a purifikací z plazmy dárců) anebo preparátem rekombinant‑ ním syntetizovaným in vitro pomocí molekulárně‑genetickýchmanipulací. Plazmatické koncentráty F VIII a F IX jsou v klinickémpoužití od konce 70. let 20. století, kdy představovaly prakticky jedinou dostupnou a účinnou léčbu hemofilie; rekombinantní preparáty se začaly používat na přelomu tisíciletí (1). Zpřísnění kritérií pro výběr dárců krve a současně protivirové ošetření transfuzníchpřípravků a krevníchderivátůbyly dopraxeuváděny postupně až odpoloviny 80. let 20. století, a to v návaznosti na objevení viruhepatitidy B (1976), lidského viru imunitní nedostatečnosti (HIV – human immunode‑ ficiency virus, 1983) a viru hepatitidy C (1989). V mezičase však již byly výše uvedenými viry iatrogenně infikovány desetitisíce hemofiliků celosvětově (přibližně 80–90 % všech exponovaných hemofiliků!), nezřídka se jednalo o koinfekce v různých kombinacícha velmi častov chronické formě. Jedobře dokumentovanýmfaktem, ženeléčená chronická virováhepatitidaCzpůsobí během15–30 let svého trvání cirhózu jater a v nezanedbatelnémprocentu i hepatocelulární karcinom; vpřípadě koinfekce sHIV jeprogreseonemocnění rychlejší a celková prognóza výrazně horší. Léčba chronické virové hepatiti‑ dy C je dostupná od konce 80. let 20. století. Nejdříve byly zavedeny režimy založené na interferonu α, později i v kombinaci s ribavirinem – k dosažení setrvalé virologické odpovědi však došlo pouze ve 1/3 případů a léčba byla zatížena četnými vedlejšími účinky. Vposledních letech jsou k dispozici zcela nová léčiva, tzv. přímo působící antivirotika (directly acting antiviral – DAA), kteráposkytují pacientůmvelmi vysokoupravděpodobnost vyléčení, a topři minimálních vedlejšíchúčincích (2). Rozvinutá fibrotická přestavba jaterního parenchymu však může i navzdory vyléčení chronické virové hepatitidy C představovat ireverzibilní strukturální změny, které mohou být příčinou metabolické či vaskulární dekompenzace jaterní cirhózy. Jedinýmmožným řešenímtohoto stavu zůstávánadálepouze transplantace jater. Transplantace jater navíc představuje i možnost vyléčení hemofilie – přesněji řečenomož‑ nost změny fenotypu z krvácivého na fenotyp s fyziologickou hemostázou (genetická terapie hemofilie A není stále přes všechny pokroky k dispozici). Popis případu Muž ve věku 46 let (narozen roku 1972) byl od raného dětství sledován pro těžkou formu hemofilie A. Opakovaná krvácení do loketních, kolenních ahlezenních kloubůbyla již vdětství léčenapodávánímplazmy, kryoglobuli‑ nuapozději i plazmatickéhoFVIII, tato léčba však nedokázala zabránit rozvoji pokročiléhemofilické artropatie ve zmíněnýchoblastech. V rámci snahyo za‑ mezení dalšíhokloubníhopoškození bylaod roku2012 zavedena tzv. terciární profylaxe rekombinantním faktorem VIII (Kogenate®) v dávce přibližně 17 j/kg hmotnosti 2× týdně. Navzdory této léčbě docházelo asi 1× měsíčně k dalšímu kloubnímu krvácení. U pacienta byla již v roce 1987 diagnostiko‑ vána chronická virová hepatitida C (genotyp 1b), navíc byly zjištěny celkové protilátky proti dřeňovému antigenu viru hepatitidy B (anti‑HBc Ig) svědčící prodříveprodělanou infekci. K léčbě chronické virovéhepatitidyCkombinací interferonu α a ribavirinu bylo přistoupeno až za dalších 11 let (v roce 1998). Zahájení protivirové léčby bylo oddáleno pro reálnou obavu především z psychických komplikací – bratr probanda, rovněž trpící těžkou formou hemofilieA, spáchal během léčby chronickévirovéhepatitidyC interferonem α suicidium. Uprobandanevedla terapie interferonemαv kombinaci s ribavi‑ rinemk dosažení setrvalé virologickéodpovědi. Asi v roce 2013– čili přibližně po 16 letech dokumentované chronické virové hepatitidy C – byla poprvé diagnostikována cirhóza jater. Na podzim roku 2016 byla proto indikována terapie přímo působícími antivirotiky dasabuvirema ombitasvirems parita‑ previrempotencovanýmritonavirem, díky níž bylodosaženovyléčení virové hepatitidy C. Cirhóza jater však vedla k dalším komplikacím – na jaře roku 2018podstoupil pacient opakovanou ligaci jícnových varixů v návaznosti na hematemezu, navícbyladokumentována splenomegalie (19,5cmvpodélné ose) amírnýdeficit dalšíchkoagulačních faktorů (FXI, FV, FVII, FX, antitrombin) – Tab. 1. Vdůsledkuhypersplenismubylapřítomna trombocytopenie kolem 60,0 × 10 9 /1 s možnýmpodílem imunitní destrukce trombocytů (pozitivita protilátek proti trombocytůmv testuMAIPA (monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigen). Mikrocytóza a hypochromie erytrocytů byly projevem pravděpodobně chronických subklinických krevních ztrát do zažívacího traktu. Krevní skupina pacienta byla 0, Rh D negativní. Mezi další významné anamnestické faktory patřily arteriální hypertenze, diabetes mellitus 2. typu, stavpokrvácení ze žaludečníhovředuv roce2016 (vdůsledku užívání nesteroidních antiflogistik). Vminulosti byl dokumentovánexantém po aplikaci čerstvě zmražené plazmy. Dlouhodobá terapie – s výjimkou již výše uvedené substituční terapie rekombinantnímF VIII – spočívala v kom‑ binaci inhibitoru protonové pumpy, carvedilolu, antidepresiva paroxetinu, perorálníhopreparátu železa a linagliptinu. Pacient kouřil 20 cigaretměsíčně, alkohol nepil vůbec. Vzhledemk rozvinutýmkomplikacímcirhózy jater byla indikována ortotopická transplantace jater a pacient byl zařazen na čekací listinu. V rámci předoperační přípravy byla počátkem října roku 2018 prove‑ dena farmakokinetická studie s rekombinatnnímF VIII, kdy bylapobolusové aplikaci 6000 j rekombinantního F VIII dokumentována uspokojivá hodnota recovery 2,1 % při bazální aktivitě F VIII probanda 0,8 % (podrobněji v Tab. 2 adiskuzi). Vhodnýdárcovskýorgán (AB0 kompatibilní) byl získándne4. 1. 2019, Tab. 1.  Aktivita jednotlivých koagulačních faktorů v předtransplan- tačním období koagulační faktor aktivita norma F II 54 % 70–130 % F V 49 % 60–140 % F VII 49 % 60–130 % F VIII ≤ 1 % 50–150 % F IX 77 % 50–150 % F X 47 % 70–130 % F XI 42 % 65–135 % F XII 90 % 60–140 % F XIII 103 % 60–130 % antitrombin 67 % 80–120 % fibrinogen 2,1 g/l 1,8–4,2 g/l von Willebrandův faktor (aktivita) ≥ 150 % 50–150 %