Vnitřní lékařství 4/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Súčasné možnosti liečby BCR‑ABL1 pozitívnej chronickej myelocytovej leukémie u dospelých pacientov 216 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(4): 214–224 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz kompetitívnej inhibície ATP väzbového miesta Bcr‑Abl 1 onkoproteínu, ktorá má za následok inhibíciu fosforylácie proteínov involvovaných do vnútrobunkovej transdukcie signálov. Účinne inhibuje Bcr/Abl 1 ki‑ názu a taktiež blokuje PDGF receptory a KIT tyrozínkinázu. V Európe bol imatinib mesylát registrovaný v roku 2002 aj na základe výsledkov fázy 2 klinických štúdií (17). Analýza účinnosti a bezpečnosti imatinibu bola realizovaná na základe viac ako 10-ročného sledovania pacientov s CML v otvorenej multicentrickej štúdii IRIS, ktorá zahŕňala pacientov s novodiagnostikovanou CML v chronickej fáze: tí dostávali buď ima‑ tinib v dávke 400 mg denne alebo interferón α (5 MU/m 2 denne) plus cytarabín (20 mg/m 2 10 dní v mesiaci) (6). Väčšina pacientov randomi‑ zovaných do ramena s interferónom a cytarabínom prešli zavčasu do ramena s imatinibom pre stratu liečebnej odpovede. Po 7 rokoch sa klinická štúdia rozšírila len na rameno s imatinibom a pacienti v rame‑ ne s interferónom mohli pokračovať v štúdii len ak prešli do ramena s imatinibom. Medián sledovania bol 10,9 rokov. V skupine pacien‑ tov liečených imatinibom bolo predpokladané celkové prežívanie po 10 rokoch 83,3 %. V ramene s imatinibom došlo u 38 z 553 pacientov (6,9 %) k progresii do akcelerovanej fázy alebo blastovej krízy (18). Počas viac ako 10-ročného sledovania v štúdii IRIS sa nepozorovali nové bezpečnostné signály a vážne nežiaduce účinky liečby imatinibom boli pomerne zriedkavé, podiel cytogenetických ako aj molekulových odpovedí bol vysoký. Výsledky dlhoročnej klinickej štúdie IRIS zdôraz‑ ňujú bezpečnosť a účinnosť liečby imatinibom najmä v porovnaní s pacientami, ktorí boli liečení na CML ešte pred érou TKI, keď bola štandardnou liečbou TKB a interferón α (19, 20). Schopnosť imatinibu redukovať progresiu ochorenia a úmrtia v súvislosti s CML a zlepšiť celkové prežívanie spravila z neho model cielenej liečby nádorov (21). V analýze novodiagnostikovaných pacientov s CML z databázy INFINITY (tyrosine kinase Inhibitors iN the FIrst aND followIng CML Treatment) z centier v Českej republike, ktorí boli liečení imatinibom v štandardnej dávke 400 mg denne v podmienkach každodennej klinickej praxe sa udáva po 12 mesiacoch liečby dosiahnutie kompletnej hematologickej remisie u 94 % pacientov, 70 % pacientov dosiahlo kompletnú cytoge‑ netickú odpoveď, veľkú molekulovú odpoveď dosiahlo 42 % pacientov a 4 % pacientov boli molekulovo negatívni (22). Liečbu vysadilo 14,2 % Tab. 1. Definície odpovedí na prvolíniovú liečbu TKI a pre 2. líniu v prípade zmeny pre intoleranciu prvého TKI (podľa ELN odporúčaní z roku 2013) (14) Optimálna odpoveď Varovné znaky Zlyhanie liečby Vstupne – Vysoké riziko CCA/Ph + (major) – 3 mesiace Ph + ≤ 35 % a/alebo BCR-ABL1 < 10 % Ph + 36–95 % a/alebo BCR-ABL1 ≥ 10 % < KHR a/alebo Ph + > 95 % 6 mesiacov Ph+ 0 a/alebo BCR/ABL1 < 1 % Ph + 1–35 % a/alebo BCR-ABL 1–10 % Ph + > 35 % a/alebo BCR-ABL1 > 10 % 12 mesiacov BCR-ABL1 ≤ 0,1 % BCR-ABL1 0,1–1 % Ph + ≥1 % a/alebo BCR-ABL1 > 1 % Následne, kedykoľvek počas liečby BCR-ABL1 ≤ 0,1 % BCR-ABL1 0,1–1 % CCA/Ph- (-7 alebo 7q-) Strata KHR Strata KCyR Potvrdená strata VMR* Mutácie CCA/Ph + *Aspoň v jednom z dvoch nasledujúcich testov musí byť hladina BCR-ABL1 transkriptov ≥ 1 % CCA – klonálne chromozomálne abnormality, KCyR – kompletná cytogenetická remisia, KHR – kompletná hematologická remisia, VMR – veľká molekulová remisia 0 0 0,0 0,0 0,2 0,2 0,4 0,4 A B 0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 12 12 24 24 36 36 Pravděpodobnost OS Pravděpodobnost PFS 48 48 60 60 72 72 84 84 96 96 108 108 120 120 OS – celkové prežívanie PFS – prežívanie bez progresie TKI – inhibítory tyrozinkináz Obr. 1.  Liečba pacientov s CML pomocou TKI v ÚHKT Praha v rokoch 2005–2016 (10). A. Pravdepodobnosť celkového prežívania. B. Pravdepodobnosť prežívania bez progresie