Vnitřní lékařství 2024 ROČNÍK 70 4 ISSN 0042-773X (print) / ISSN 1801-7592 (on-line) ČASOPIS ČESKÉ INTERNISTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKEJ INTERNISTICKEJ SPOLOČNOSTI Indexováno v: EMBASE: Excerpta Medica | SCOPUS | MEDLINE | Index Medicus | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaca | Index Copernicus International | Chemical Abstracts | INIS Atomindex PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? Diabetes asociovaný s cystickou fibrózou – současnost a perspektiva Systémová mastocytóza – společná diagnóza pro alergologa i hematologa Deficiencia adenozín-deaminázy 2. typu (DADA2): klinický obraz, diagnostika a liečba KAZUISTIKY Mnohočetný myelom jako příčina primární afunkce štěpu po transplantaci ledviny Deficiencia adenozín-deaminázy 2. typu (DADA2) – prvé skúsenosti na Slovensku: kazuistiky VE ZKRATCE Vyhodnocení volemie a optimalizace tekutinové terapie na urgentním příjmu: Je dolní dutá žíla spolehlivým ukazatelem? CO JE NOVÉHO V … Novinky v geriatrii – co je nového u demencí? Spojili jsme síly Interní medicína pro praxi a Vnitřní lékařství pod jednou hlavičkou www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Obsahuje i E VERZI
ON LINE kongres Interní medicíny pro praxi 2024 POŘADATEL A KONTAKT Solen, s. r. o., ve spolupráci s III. interní klinikou – nefrologickou, revmatologickou a endokrinologickou, FN Olomouc Bc. Dominika Reková +420 770 158 643, rekova@solen.cz ODBORNÝ GARANT prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. AKREDITACEdle nových pravidel ČLK Každý programový blok je ohodnocen 2 kredity, které získáte po úspěšném složení autodidaktického testu. Celkem můžete získat až 6 kreditů. Akce je pořádána dle Stavovského předpisu ČLK č. 16. CENA Registrační poplatek je 700 Kč a zahrnuje 3 programové bloky. Registrujte se na https://www.vysilame.tv/interna Získejte z pohodlí domova »až 6 kreditů « do systému vzdělávání ČLK Programové bloky 9. května až 31. října 2024 Interní medicína pro praxi I ◼ Nová nomenklatura NAFLD teoreticky i prakticky – Šmíd V. ◼ Interpretace laboratorních nálezů při diagnostice zánětlivých revmatických chorob – Žurek M. ◼ Časná revmatoidní artritida – diagnostika – Lukáč A. ◼ Revmatoidní artritida jako interní choroba – Skácelová M. ◼ Revmatologické mimikry infekčních chorob – Horák P. ◼ Využití umělé inteligence v medicíně – Misař M. Interní medicína pro praxi II ◼ Interní předoperační vyšetření – pohled internisty – Monhart Z. ◼ Interní předoperační vyšetření – pohled anesteziologa – Náhlíková K. ◼ Posudková činnost internisty – Sládková P. ◼ Akutní ambulantní uroinfekce – Emmer J. ◼ Portfolio Onapharm ve světle mezinárodních doporučených postupů – Emmer J. Prezentace podpořena společností Onapharm s. r. o. ◼ Konopí, THC a CBD a jejich lékové interakce – Suchopár J. Interní medicína pro praxi III ◼ Diferenciální diagnostika anémií – Vodička P. ◼ Diferenciální diagnostika poruch vybraných minerálů – Monhart Z. ◼ Metabolické účinky gli ozinů – Krčma M. ◼ Gli oziny a kardiovaskulární systém – Homolová Jurková J. ◼ Gli oziny a další účinky – Karásek D. ◼ Nápoje a lékové interakce – nečekané změny – Suchopár J. PARTNEŘI:
| 211 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ Obsah PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL ARTICLE Assessment of nutritional status in geriatric inpatients Posúdenie nutričného stavu u hospitalizovaných geriatrických pacientov Jaroslav Madleňák, Ivana Bóriková Amiodarónom indukovaná tyreotoxická kríza Amiodarone-induced thyrotoxic crisis Marianna Bystrianska, Adrian Bystriansky, Iveta Wildová, Lýdia Opravilová PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? Inhibition of coagulation factor XI/XIa – the next step in increasing the safety of anticoagulant therapy? JanBultas-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 213 Diabetes asociovaný s cystickou fibrózou – současnost a perspektiva Cystic fibrosis related diabetes – current situation and perspective KateřinaŠtechová,LiborFila-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --219 Systémová mastocytóza – společná diagnóza pro alergologa i hematologa Systemic mastocytosis – a common diagnosis for allergists and hematologists Marie Žemličková, Tomáš Kozák 224 Deficiencia adenozín-deaminázy 2. typu (DADA2): klinický obraz, diagnostika a liečba Deficiency of adenosine deaminase type 2 (DADA2): clinical picture, diagnosis and treatment Barbora Balažiová, Gabriela Hrčková, Veronika Dobšinská, Tomáš Dallos 233 Sarkopenie u pacientů v chronickém dialyzačním programu Sarcopenia in chronic dialysis patients Zdeněk Lys, Tomáš Balner, Jan Václavík Amiodarónom indukované tyreopatie Amiodarone-induced thyropathies Marianna Bystrianska, Adrian Bystriansky, Iveta Wildová Deficit alfa-1-antitrypsinu Alpha-1 antitrypsin deficiency Mikoláš Holinka, Jan Šperl, Soňa Fraňková KAZUISTIKY / CASE REPORTS Mnohočetný myelom jako příčina primární afunkce štěpu po transplantaci ledviny Multiple myeloma as a cause of primary graft dysfunction after kidney transplantation Katarína Jakubov, Martin Kment, Ondřej Viklický 241 Deficiencia adenozín-deaminázy 2. typu (DADA2) – prvé skúsenosti na Slovensku: kazuistiky Deficiency of adenosine deaminase type 2 (DADA2) – first experiences in Slovakia: case reports Barbora Balažiová, Peter Čižnár, Miroslava Pozdechová, Dušana Genšor, Viktória Halušková, Ivana Hulínková, Peter Švec, Miloš Jeseňák, Hana Grombiříková, Tomáš Freiberger, Eva Froňková, Giorgia Bucciol, Isabelle Meyts, Tomáš Dallos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 246 článek v e-verzi
212 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH VE ZKRATCE / IN BRIEF Vyhodnocení volemie a optimalizace tekutinové terapie na urgentním příjmu: Je dolní dutá žíla spolehlivým ukazatelem? Assessment of the fluid status and fluid therapy optimization in the emergency department: Is inferior vena cava a reliable marker? JiříMüller,MartinMatějovič-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 255 CO JE NOVÉHO V … / NEWS IN … Novinky v geriatrii – co je nového u demencí? News in geriatric medicine – what’s new in dementia? KatarínaBielaková,OndřejLudka- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 260 LAUDATIO / LAUDATIO Profesorka Hana Rosolová slaví významné životní jubileum Professor Hana Rosolová celebrates a significant milestone birthday Jan Filipovský PŘEDPLATNÝM ČASOPISU NA ROK 2024 ZÍSKÁTE 8 čísel ve vaší schránce — Tematická suplementa — Přístup k archivu PDF s praktickými tabulkami pro internisty OBJEDNÁVEJTE www.casopisvnitrnilekarstvi.cz predplatne@solen.cz 585 204 335 Vnitřní lékařství na rok 2024 Už máte předplaceno? PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 4 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Referenční meze a cut-offs pro bazální a stimulovaný kalcitonin Haugen et al., 2016 Mian et al., 2014 Fugazzola et al., 2021 Ženy Muži Ženy Muži Ženy Muži Cut-off bazálního kalcitoninu pro MTC1 100 ng/l 100 ng/l 26 ng/l 68 ng/l 30 ng/l 34 ng/l Cut-off stimulovaného kalcitoninu pro MTC 100 ng/l2 100 ng/l2 79 ng/l3 544 ng/l3 79 ng/l3 466 ng/l3 Provedení kalciového testu Podat 25 mg calcium gluconicum/kg adjustované (IBW & ABW calculator (manuelsweb.com) hmotnosti (počet ml 10 % calcium gluconicum = 25× adjustovaná hmotnost/94) pomalu i.v. rychlostí 5 ml/min, nejméně 3 minuty. Odběr na kalcitonin 5 minut po ukončení injekce. Před testem EKG, minerály v krvi (Na, K, Cl, Ca/C2+). Kontraindikace: abnormální mineralogram, bradykardie < 40/min, tachykardie > 110/min, AV blok 2. a 3. stupně, zkrácený QT interval MTC: medulární karcinom štítné žlázy 1kalcitonin v pásmu mezi touto hodnotou a dvojnásobkem horního referenčního rozmezí pro ženy a muže není diagnostický pro MTC (může jít o hyperplazii C buněk) a je třeba doplnit stimulační test. Hyperplazie C buněk (CHH) je prekancerózou pouze u nositelů zárodečné mutace RET protonkogenu, v ostatních případech je její klinický význam nejasný 2pentagastrinem stimulovaný kalcitonin 3kalciem stimulovaný kalcitonin Možnosti předoperačního vyšetření molekulárních markerů Typ testu Druh vyšetření Charakteristika a využití Potvrzující testy (s vysokou specificitou a pozitivní prediktivní hodnotou (> 95 %), ale nízkou senzitivitou) BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ (hlavní příčinné geny spojené diferencovanými tyreoidálními karcinomy) Vysoká specificita BRAF, RET/PTC a PAX8/PPARγ pro papilární karcinom (> 95 %) Nízká a variabilní senzitivita (44–100 %) Zvážit u Bethesda V a VI, když jsou pochybnosti o rozsahu a radikalitě operačního výkonu, nebo v pooperační diagnostice Zvážit u Bethesda III a IV, kde ale není optimální senzitivita pro malignitu (negativní výsledky nevylučují malignitu), pozitivní RAS mutace není specifická pro folikulární karcinom a není sama o sobě důvodem k totální tyreoidektomii Vylučující testy (s vysokou senzitivitou a negativní prediktivní hodnotou, ale nízkou specificitou) GEC – gene expression classifier (analýza mRNA 167 genů) Senzitivita 92 %, specificita 52 %, NPV 95 % a PPV 38 % pro uzly Bethesda III Senzitivita 92 %, specificita 52 %, NPV 94 % a PPV 37 % pro uzly Bethesda IV ATA doporučuje u uzlů Bethesda III a IV k vyloučení malignity, ETA nedoporučuje pro limitovaná data Kombinované testy Thyroseq NGS (sekvenování nové generace) Senzitivita 90 %, specificita 92 %, NPV 97 % a PPV 77 % pro uzly Bethesda III Senzitivita 90 %, specificita 93 %, NPV 96 % a PPV 83 % pro uzly Bethesda IV Limitovaná data ThyGenX/ThyraMIR ThygenX (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ + PIK3CA – asociace s folikulárním karcinomem a nediferencovaným karcinomem) ThyraMIR (GEC s analýzou 10 miRNA) Senzitivita 89 %, specificita 85 %, PPV 68 %, NPV pro uzly Bethesda III 97 %, NPV pro uzly Bethesda IV 91 % Limitovaná data Rosetta GX Reveal Analýza miRNA Senzitivita 85 %, specificita 72 %, PPV 59 % NPV 91 % pro uzly Bethesda III–V Výhodou je možnost zpětné analýzy z nátěru na sklíčku Limitovaná data „Agresivní“ mutace TERT promoter, PIK3CA, TP53, AKT1p53 (mutace genů spojené s vyšší agresivitou tumoru) Ve kombinaci s BRAF mutací jsou spojeny s vyšší agresivitou tumoru, což je důvodem k totální tyreoidektomii a ke zvažování preventivní disekce krčních lymfatických uzlin v centrálním kompartmentu Limitovaná data z prospektivních studií NPV: negativní prediktivní hodnota, PPV: pozitivní prediktivní hodnota PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 3 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů dle výsledku FNAB Další charakteristiky uzlu Management Bethesda I Riziko malignity 2–4 %1 Vysoká UZ suspekce Opakovat FNAB co nejdříve Ostatní Opakovat FNAB během 3 měsíců2 Zvažovat „in-site“ cytologii3 Opakovaně Bethesda I Riziko malignity 2–4 %1 Vysoká UZ suspekce nebo růst4 nebo velikost > 4 cm Diagnostická operace5 Ostatní UZ kontroly za 6, 12, 24 měsíců nebo diagnostická operace5 nebo zvážit core-cut biopsii11 Bethesda II Riziko malignity 1–2 %6 Vysoká UZ suspekce Opakovat UZ a FNAB během 1 roku (je-li FNAB opakovaně benigní, je riziko malignity minimální) Nízká a střední UZ suspekce Opakovat UZ za 1–2 roky V případě růstu a/nebo nového UZ suspektního znaku opakovat FNAB (v případě růstu lze jen opakovat UZ) Velmi nízká UZ suspekce, 1× FNAB benigní UZ ne dříve než za 2 roky7 Velmi nízká UZ suspekce, 2× FNAB benigní Další kontroly UZ8 ani FNAB nejsou nutné Bethesda III Riziko malignity 6–48 %9 Postup závisí zejména na klinických a UZ rizikových faktorech, velikosti uzlu, riziku malignity na konkrétním pracovišti a preferenci pacienta Zvážit kalcitonin a molekulární testy10, jsou-li dostupné Uzel ≤ 4 cm s nízkým/středním UZ rizikem bez dalších klinických rizikových faktorů, negativní kalcitonin, negativní molekulární testy10 Opakovat FNAB Sledovat UZ Zvážit core-cut biopsii11 Uzel > 4 cm, negativní kalcitonin, pozitivní „vylučující“ molekulární testy10 Spíše diagnostická operace5 Pozitivní „potvrzující“ molekulární testy10 u uzlů > 1 cm nebo pozitivní kalcitonin TTE13 Bethesda IV Riziko malignity 14–33 % Většinou operace, zvážit „vylučující“ molekulární testy10, jsou-li dostupné, a kalcitonin Normální druhý lalok (nebo s uzly ≤ 1 cm bez vysoké UZ suspekce), nejsou známky extratyreoidální invaze nebo patologické LU, negativní kalcitonin Spíše diagnostická operace5 Zvážit UZ kontroly, jsou-li negativní „vylučující“ molekulární testy10 Vysoká UZ suspekce u uzlu > 4 cm nebo pacient rizikový stran opakované operace nebo uzly v druhém laloku s vysokou UZ suspekcí/> 1 cm nebo pozitivní kalcitonin TTE13 Bethesda V a VI Riziko malignity V: 53–87 % VI: 94–100 % Většinou operace, zvážit „potvrzující“ molekulární testy, event. testy na agresivní mutace10, zvážit kalcitonin Nález svědčí pro diferencovaný tyreoidální karcinom Uzel < 1 cm, bez dalších rizikových faktorů12 bez ohledu na BRAF mutaci10 HTE a istmektomie nebo aktivní UZ sledování Uzel 1–4 cm HTE a istmektomie TTE13 je-li přítomen klinický rizikový faktor12, nebo jsou pozitivní „potvrzující“ molekulární testy10 Uzel > 4 cm TTE13 Nález svědčí pro jinou malignitu Postup je individuální (operace, zvážit core-cut biopsii11 u podezření na lymfom či pokročilý anaplastický/nediferencovaný karcinom, kde není indikace k radikálnímu chirurgickému výkonu) UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ATA: American Thyroid Association, ČES ČLS JEP: Česká endokrinologická společnost ČLS JEP, HTE: hemityroidektomie, TTE: totální tyreoidektomie, LU: lymfatické uzliny 1u uzlů, které byly operovány, bylo riziko malignity vyšší (9–32 %), což je ale ovlivněno selekčním zkreslením 2podle některých autorů je vhodné opakovat FNAB ne dříve než za 3 měsíce, z důvodu možného rizika falešně pozitivního nálezu při reparativních změnách po předchozí punkci, dostatek důkazů pro tento postup ale není 3zhodnocení reprezentativnosti vzorku přítomným patologem během FNAB 4nárůst objemu minimálně o 50 % nebo zvětšení ve 2 rozměrech uzlu minimálně o 20 %, nejméně však o 2 mm v průběhu 6 měsíců 5diagnostickou operací je hemityroidektomie a istmektomie, není-li jiný důvod k totální tyreoidektomii 6pokud je FNAB ze stejného uzlu hodnocena ≥ 2× jako Bethesda kategorie II, je riziko malignity minimální 7efektivita UZ k hodnocení růstu jako indikátoru malignity je limitovaná, pokud už se kontrolní UZ provádí, tak ne dříve než za 2 roky, dále za 3–5 let, je-li uzel stabilní, nebo dříve, je-li progrese 8UZ provádíme pouze u symptomatických rostoucích uzlů, UZ kontroly s cílem hodnotit riziko malignity nejsou indikovány 9riziko malignity v kategorii Bethesda III je odlišné v jednotlivých centrech (průměrně 16 %) a významně závisí na erudici cytopatologa 10charakteristika a potenciální využití molekulárních markerů je v tabulce 9 11pokud je metoda dostupná a je technicky možné její bezpečné provedení, lze core-cut biopsii výjimečně zvážit u výsledku Bethesda I a III s cílem vyhnout se chirurgickému výkonu a u výsledku Bethesda V a VI, když je podezření na jiný než diferencovaný tyreoidální karcinom (např. lymfom, anaplastický či málo diferencovaný karcinom, metastáza) 12rizikové faktory: extratyreoidální invaze na UZ, patologické LU, předchozí ozáření krku a horní poloviny těla, předchozí léčba pro tyreoidální karcinom nebo familiární výskyt, podle některých doporučení velikost > 2 cm, mutace TERT, TP53, PIK3CA nebo AKT1p53, pokud je vyšetření dostupné (jejich vyšetření není podmínkou) 13jsou-li předoperačně nebo peroperačně patologické LU, tak disekce v příslušném a centrálním kompartmentu, profylaktická disekce v centrálním kompartmentu je předmětem pokračujících diskuzí, lze ji indikovat u uzlů > 1 cm s pozitivním nálezem několika mutací (BRAF mutace + některá z mutací spojených s agresivitou tumoru – TERT promoter, TP53, PIK3CA, AKT1p53), event. zvážit u uzlů > 1 cm s pozitivní BRAF mutací (není evidence based) Diagnostická operace PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 2 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů dle kategorií podle ACR-TIRADS TR 1 Benigní TR 2 Nesuspektní TR 3 Mírně suspektní TR 4 Středně suspektní TR 5 Vysoce suspektní Počet bodů dle charakteru uzlu (předchozí tabulka) 0 bodů 2 body 3 body 4–6 bodů ≥ 7 bodů Riziko malignity 0,3 % 1,5 % 4,8 % 9,1 % 35 % FNAB Ne Ne ≥ 2,5 cm ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm Sledování UZ1 Ne Ne ≥ 1,5 cm za 1, 3 a 5 let ≥ 1,0 cm za 1, 2, 3 a 5 let ≥ 0,5 cm 1× ročně po dobu 5 let UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ACR: American College of Radiology, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System 1interval sledování kratší než 1 rok se nedoporučuje s výjimkou aktivního sledování diferencovaného karcinomu, který nebyl indikován k operaci Poznámky: ACR-TIRADS neřeší mnohočetné uzly. Při UZ sledování se za signifikantní progresi považuje zvětšení ≥ 20 % alespoň ve dvou rovinách nebo o ≥ 50 % objemu během 5letého sledování. Pokud během 5 let k takovému nárůstu nedojde, doporučuje ACR-TIRADS ukončit UZ sledování. Kategorizace a management tyreoidálních uzlů podle EU-TIRADS EU-TIRADS 1 EU-TIRADS 2 EU-TIRADS 3 EU-TIRADS 4 EU-TIRADS 5 Charakteristika uzlu Žádný uzel Čistý cystoid nebo kompletně spongiformní uzel Pravidelný, oválný, dobře ohraničený iso- nebo hyperechogenní, solidní uzel (nebo několik splývajících uzlů) bez dalších rizikových faktorů1 Pravidelný, oválný, dobře ohraničený, mírně hypoechogenní solidní nebo částečně cystický uzel bez dalších rizikových faktorů1 Přítomnost alespoň jednoho z rizikových faktorů1 Riziko malignity — Téměř 0 % 2–4 % 6–17 % 70–90 % FNAB — Ne (pouze jako symptomatický výkon) ≥ 2,0 cm ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System 1silně hypoechogenní uzel, mikrokalcifikace, není pravidelný oválný tvar, nepravidelný okraj uzlu, přímá extratyreoidální propagace, patologické lymfatické uzliny na krku Poznámky: U mnohočetných uzlů EU-TIRADS doporučují: u uzlů kategorie 5 FNAB při velikosti > 1 cm, u uzlů kategorie 4 FNAB při velikosti > 1,5 cm a detailní popis při velikosti > 5 mm, u uzlů kategorie 3 FNAB při velikosti > 2,0 cm a detailní popis při velikosti > 10 mm, u mnohočetných uzlů popsat dle výše uvedeného doporučení 3 nejdůležitější uzly (na základě jejich velikost a charakteru) EU-TIRADS nedoporučují použití Dopplerovského ultrazvuku s cílem stratifikace rizika malignity. EU-TIRADS doporučují u uzlů elastografii jako doplňkovou metodu, z důvodu její vysoké negativní prediktivní hodnoty. EU-TIRADS nedoporučují další UZ sledování růstu s cílem predikce rizika malignity uzlu (studie neprokázaly, že růst je spolehlivým prediktorem malignity). Jiné nové potenciální znaky malignity, které se během UZ sledování mohou objevit (změna charakteru uzlu, extratyreoidální invaze, nové patologické lymfatické uzliny na krku) EU-TIRADS neřeší. Bethesda klasifikace cytologických nálezů u tyreoidálních uzlů Bethesda kategorie Charakteristika I. Nediagnostický nebo nedostatečný vzorek (méně než 6 skupin po 10 tyreocytech) II. Benigní III. Atypie/folikulární léze nejistého významu (AUS, FLUS) IV. Folikulární neoplazie nebo podezření na ni (uvést, zda onkocytární) V. Podezření z malignity VI. Maligní Ultrazvuková charakteristika krčních lymfatických uzlin Benigní LU Neurčitá LU Suspektní LU (alespoň 1 ze znaků) Zachovaný hilus Oválný tvar Normální velikost (následující tabulka) Žádná nebo jen hilová vaskularizace Žádné suspektní znaky Absence hilu Zvětšení (následující tabulka) Zvýšená centrální vaskularizace Mikrokalcifikace Částečně cystický vzhled Periferní nebo difuzně zvýšená vaskularizace Hyperechogenní oblasti mimo hilus podobné tyreoidální tkáni LU: lymfatická uzlina Cut-offs velikosti pro patologické lymfatické uzliny na krku Předoperačně Po tyreoidální ablaci pro karcinom > 8–10 mm v nejmenším rozměru > 8 mm v kompartmentech III, IV a VI > 10 mm v kompartmentu II > 5–7 mm v nejmenším rozměru > 5 mm v kompartmentech III, IV a VI > 7 mm v kompartmentu II PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 1 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů Klinické rizikové faktory malignity tyreoidálního uzlu Radiační expozice Karcinom štítné žlázy v rodinné/osobní anamnéze Signifikantně zvýšený bazální kalcitonin (tabulka Referenční meze a cut-offs… – s. 4), MEN2 syndrom Palpační nález na krku a/nebo příznaky suspektní z malignity Zvýšené vychytávání 18FDG v uzlu „Letitá struma“ na dlouhodobé terapii tyreostatiky Věk1 Jakékoliv jiné podezření z malignity 1U diferencovaných tyreoidálních mikrokarcinomů se klinicky signifikantní maligní charakter uzlu manifestuje častěji u mladších osob (< 40 let), naopak u starších osob (≥ 60 let) ve většině případů diferencovaný mikrokarcinom neprogreduje do klinicky signifikantního onemocnění Kategorizace a management tyreoidálních uzlů podle ATA a ČES ČLS JEP Benigní Velmi nízká suspekce Nízká suspekce Střední suspekce Vysoká suspekce Charakteristika uzlu Pravidelný cystoid bez solidní složky Spongiformní vzhled bez dalších rizikových faktorů1 Solidní nebo solidněcystický iso- nebo hyperechogenní uzel bez dalších rizikových faktorů1 Solidní nebo solidněcystický hypoechogenní uzel bez dalších rizikových faktorů1 Solidní hypoechogenní uzel s dalším rizikovým faktorem1 Riziko malignity < 1 % < 3 % 5–10 % 10–20 % 70–90 % FNAB Ne (pouze jako symptomatický výkon) Ne (zvaž ≥ 2 cm) ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm ≥ 1,0 cm (zvaž ≥ 0,5 cm) Sledování UZ Jestli vůbec, tak ≥ 1 cm, ale ne dříve než za 2 roky ≥ 0,5 cm za 1–2 roky, pak za 3–5 let Za 1/2–1 rok, pak za 1–2 roky UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ATA: American Thyroid Association, ČES ČLS JEP: Česká endokrinologická společnost ČLS JEP. 1mikrokalcifikace, přerušovaná kalcifikace na obvodu uzlu, uzel vyšší než široký v transverzální rovině, nepravidelný (makro- nebo mikrolobulární) okraj uzlu, přímá extratyreoidální propagace, patologické lymfatické uzliny na krku Poznámky: Klasifikace podle ATA a ČES ČLS JEP nerozlišují mírně a zřetelně hypoechogenní uzly. U mnohočetných uzlů s velmi nízkou nebo nízkou suspekcí, které kompletně nahrazují normální parenchym, je riziko malignity nízké. V těchto případech se provádí FNAB největšího uzlu, pokud je > 2 cm, alternativním postupem jsou UZ kontroly bez FNAB (iniciálně za 1–2 roky a dále za 3–5 let). Při UZ sledování je důvodem k opakování FNAB změna charakteru uzlu směrem do vyšší kategorie nebo signifikantní růst uzlu (nárůst objemu minimálně o 50 % nebo zvětšení ve 2 rozměrech uzlu minimálně o 20 %, nejméně však o 2 mm v průběhu 6 měsíců), nebo jakékoliv jiné klinické podezření z malignity. Pomalejší růst je nesignifikantní a doporučuje se UZ kontrola za ½–1 rok a při další kontrole se event. progrese sčítá. Nicméně ATA guidelines upozorňují, že UZ sledování uzlů s nízkou a velmi nízkou suspekcí s cílem odhalit malignitu je sporné. Skórovací systém podle ACR-TIRADS Kompozice Echogenita Tvar Okraj Echogenní ložiska (obrázek 9) Cystický, nebo téměř kompletně cystický uzel 0 bodů Anechogenní 0 bodů Širší než vysoký 0 bodů Pravidelný 0 bodů Žádné nebo artefakty ocasu komety tvaru „V“ v cystické komponentě > 1 mm 0 bodů Spongiformní 0 bodů Hyper-/ isoechogenní 1 bod Vyšší než široký 3 body Špatně definovaný 0 bodů Makrokalcifikace s akustickým stínem 1 bod Smíšený cystickosolidní 1 bod Hypoechogenní 2 body Laločnatý nebo nepravidelný 2 body Periferní kalcifikace podél okraje uzlu, kompletní nebo přerušovaná 2 body Solidní, nebo téměř kompletně solidní 2 body Silně hypoechogenní 3 body Extratyreoidální šíření 3 body Tečkovitá echogenní ložiska (mohou mít malé artefakty ocasu komety (≤ 1 mm) 3 body 0 bodů TR 1 (benigní) 2 body TR 2 (nesuspektní) 3 body TR 3 (mírně suspektní) 4–6 bodů TR 4 (středně suspektní) ≥ 7 bodů TR 5 (vysoce suspektní) ACR: American College of Radiology, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? | 213 / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? Jan Bultas Farmakologický ústav, 3. lékařská fakulta UK Praha Moderní medicína klade velký důraz nejen na účinnost, ale zejména na bezpečnost léčby. Společným nedostatkem antikoagulancií blokujících společnou cestu koagulační kaskády (inhibitorů trombinu, inhibitorů faktoru Xa či antivitaminů K) je zvýšené riziko klinicky významného krvácení. Přichází nová strategie zaměřená na inhibici vnitřní cesty koagulační kaskády, konkrétně na inhibici syntézy či blokádu funkce faktoru XI/XIa. Tato cesta je slibná, neboť k nejčastějším indikacím antikoagulancií patří aktivace hemostázy kontaktem (navozená např. polyfosfáty na povrchu aktivovaných trombocytů či kontaktem s negativním elektrostatickým povrchem) či reparačně-zánětlivými pochody (zejm. vlákny extracelulárně uvolněné DNA z neutrofilních leukocytů – NET či řadou cytokinů). Podmínkou aktivace této vnitřní cesty koagulace je stagnace krve umožňující dosažení účinné lokální koncentrace enzymů koagulační kaskády. Těmto podmínkám odpovídají dvě nejčastější indikace antikoagulační léčby – prevence tromboembolických příhod provázejících fibrilaci síní či profylaxe a léčba tromboembolické nemoci. Zachování aktivní vnější cesty koagulace pak umožní zachování hemostázy při poškození cévní stěny, tedy např. při poškození sliznic, při úrazech či operačních zákrocích. Typy léčiv prověřované při inhibici faktoru XI/XIa demonstrují současný posun možností farmakologické intervence. Vedle klasických léčiv s malou molekulou (např. asundexian, milvexian) jsou vyvíjeny monoklonální protilátky (např. abelacimab, osocimab) či inhibující oligonukleotidy (např. fesomersen). Řada těchto léčiv má ukončeny časné fáze klinického hodnocení a v řadě indikací (profylaxe tromboembolické nemoci po ortopedických zákrocích, v rámci prevence tromboembolických příhod při fibrilaci síní či v indikaci sekundární prevence po infarktu myokardu či iktu) probíhají poslední předregistrační fáze hodnocení. Klíčová slova: inhibice vnitřní cesty koagulace, inhibitory faktoru XI/XIa, abelacimab, osocimab, asundexian, milvexian, fesomersen, antikoagulancia. Inhibition of coagulation factor XI/XIa – the next step in increasing the safety of anticoagulant therapy? Modern medicine places great emphasis not only on the efficacy but especially on the safety of the treatment. A common deficiency of anticoagulants inhibitingg the common pathway of the coagulation cascade (thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors or antivitamins K) is an increased risk of clinically significant bleeding. A new strategy is being developed to inhibit the intrinsic pathway of the coagulation cascade, specifically to inhibit the synthesis or block the function of factor XI/XIa. This route is promising, as the most common indications of anticoagulants include activation of haemostasis by contact (induced e.g. by polyphosphates on the surface of activated platelets or by contact with a negative electrostatic surface) or by repair-inflammatory processes (especially by extracellularly released DNA fibres from neutrophilic leukocytes – NETs or by a number of cytokines). The condition for the activation of this intrinsic coagulation pathway is the stagnation of the blood, allowing the achievement of an effective local concentration of enzymes of the coagulation cascade. These conditions correspond to the two most common indications for anticoagulant therapy – prevention of thromboembolic events accompanying atrial fibrillation or prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Maintaining an active external coagulation pathway will then allow for the preservation of hemostasis in the event of damage to the vascular wall, e.g. damage to mucous membranes, injuries or surgeries. prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Farmakologický ústav, 3. lékařská fakulta UK Praha jan.bultas@lf3.cuni.cz Cit. zkr: Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 Článek přijat redakcí: 11. 4. 2024 Článek přijat po recenzích: 30. 4. 2024 https://doi.org/10.36290/vnl.2024.043
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? 214 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz The types of drugs investigated in inhibition of factor XI/XIa demonstrate the current shift in pharmacological intervention options. In addition to classical small molecule drugs (e.g. asundexian, milvexian), monoclonal antibodies (e.g. abelacimab, osocimab) or oligonucleotide inhibitors (e.g. fesomersen) are being developed. A number of these drugs have completed the early phases of clinical trials, and in a number of indications (prophylaxis of thromboembolic disease after orthopaedic procedures, as part of the prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation or in the indication of secondary prevention after myocardial infarction or stroke), the last preregistration phases of the trial are underway. Key words: intrinsic pathway of the coagulation cascade inhibiton, factor XI/XIa inhibitors, abelacimab, osocimab, asundexian, milvexian, fesomersen, anticoagulation. Hemostáza je důležitým reparačním mechanismem omezujícím krevní ztráty při poškození cévní stěny. Primární, destičková hemostáza je účinná zejména v tepenném řečišti, kdy krevní proud nedovolí dosažení účinné koncentrace koagulačních faktorů. Nevýhodou je nižší stabilita trombu, proto je posléze stabilizována sítí fibrinu, tedy aktivací koagulace. Hemokoagulace spočívá v kaskádě postupně se aktivujících proteáz a vytvoření účinné koncentrace multifunkčně působící serinové proteázy – trombinu, který polymerizuje fibrinogen na fibrinovou síť stabilizující trombus. Řada antikoagulancií (heparin a jeho deriváty, dabigatran a částečně i antivitaminy K) blokují katalytickou funkci trombinu, ostatní antikoagulancia (frakcionované hepariny, pentasacharidy, xabany či hirudiny) působí o etáž výše, tj. cestou blokády faktoru Xa, tedy inhibují tvorbu trombinu. Antivitaminy K (warfarin) inhibují konečnou aktivaci více faktorů. Současně užívaná antikoagulancia působí na konci koagulační kaskády, jak faktor Xa, tak trombin reprezentují společnou cestu kaskády (Obr. 1). Inhibují tak odpověď na poškození cévní stěny (vnější větev spouštěnou tkáňovým faktorem) i aktivaci hemostázy iniciovanou zánětem a kontaktem (vnitřní cesta). Indikací antikoagulační léčby je hyperaktivace pouze vnitřní cesty, tj. tvorba trombu jako reakce na zánětlivě/reparační pochody (tromboembolická nemoc, sepse…), kontaktem s elektrostaticky negativně nabitým povrchem (mimotělní cirkulace) a stagnací krve (fibrilace síní). Naopak současná blokáda hemostázy při poškození cévní stěny by měla být zachována. Problémem současných antikoagulancií (jak přímých, tak antivitaminu K) je vyšší riziko významného krvácení. To se pohybuje napříč lékovými skupinami, napříč indikacemi mezi 1 až 3 % ročně. Nepřekvapuje tedy snaha o zvýšení bezpečnosti, tedy snížení rizika krvácení při zachování účinnosti, tedy antitrombotického efektu. Jednou z možných cest je selektivní blokáda některého faktoru cesty vnitřní (Obr. 1). Prověřována byla blokáda dvou faktorů – XI a XII. Zásah na úrovni XII. faktoru je problematický, tento faktor je multifunkčním enzymem, účastní se též v imunitních a reparačních pochodech. Inhibice se projeví např. v malfunkci komplementového systému. Cesta inhibice faktoru XI/ XI XIa VIIa/TF Xa/Va protrombin trombin fibrinogen fibrin XIIIa IXa IX IX TF fibrinová síť vnitřní cesta XIIa vnější cesta Spouštěna zánětlivě/reparačními pochody (TEN, sepse,…) stagnací krve (fibrilace síní), kontaktem s elektrostat. negativně nabitým povrchem (mimotělní cirkulace, spojky,…) Spouštěna poškozením tkání: (úraz, operace, ruptura plátu), zánětlivě/reparačními pochody (aktivace makrofágů, trombocytů,…) společná cesta Kaskáda vzájemně se amplifikujících proteáz k dosažení účinné koncentrace trombinu spouštěná oběma cestami (vnější i vnitřní) Obr. 1. Aktivace vnitřní a vnější cesty koagulační kaskády je iniciována řadou podnětů. Obě větve pak aktivují cestu společnou. Dosud užívaná antikoagulancia inhibovala výhradně či převážně společnou cestu koagulace. Selektivní blokáda vnitřní cesty zachovává funkční odpověď na poškození cévní stěny a je předpoklad nižšího rizika krvácení. Schéma simplifikováno z didaktických důvodů
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? | 215 / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz XIa se proto zdá být výhodnější, zde pokročily studie do poslední fáze hodnocení. Prověřována je účinnost a bezpečnost v indikacích, kde jsou užívána přímá antikoagulancia (DOAC), i v indikacích, kde DOAC nejsou užívána, např. u nemocných s renálním selháním. Jak zachovat účinnost a zvýšit bezpečnost antikoagulační léčby? Zásah do hemostázy, tedy její inhibice, snižuje na jedné straně riziko trombotických a tromboembolických komplikací, na straně druhé však zákonitě zvyšuje riziko krvácení. První strategií zvyšující bezpečnost léčby je tak snaha o udržení optimální antikoagulační aktivity léčiva. Toho je možno dosáhnout monitorováním antikoagulační aktivity (např. monitorováním INR). Není-li schůdné sledování účinnosti, pak je třeba se alespoň snažit o dodržování obecných pravidel, tj. adjustace dávky podle hmotnosti a renálních funkcí, volba optimálního dávkového intervalu, snížení rizika lékových interakcí ovlivňujících farmakokinetiku a v neposlední řadě zajistit optimální spolupráci pacienta. Druhou možností, jak snížit riziko krvácení, je volba optimálního léčiva pro konkrétního nemocného. Bylo sice řečeno, že nejsou zásadní rozdíly v bezpečnosti mezi jednotlivými antikoagulancii. Nicméně různá antikoagulancia mají odlišné riziko krvácení do specifických oblastí. Všechna přímá antikoagulancia, jak gatrany (dabigatran), tak xabany (apixaban, edoxaban či rivaroxaban), mají v porovnání s antivitaminy K (warfarinem) významně nižší riziko intrakraniálního krvácení. Naopak warfarin či apixaban má nižší riziko krvácení do trávicího traktu než dabigatran, edoxaban či rivaroxaban (ve standardních dávkách). Tedy u nemocného např. s výkyvy krevního tlaku jistě upřednostníme přímá antikoagulancia či při zvýšeném riziku gastrointestinálního krvácení budeme volit optimálně apixaban. Třetí možností, jak zvýšit bezpečnost, je cílit léčbu na selektivní útlum vnitřní cesty hemostázy, tedy konkrétně blokádu funkce faktoru XI/XIa či snížením jeho syntézy. Touto, zatím neprověřenou, strategií by byla omezena koagulace navozená stagnací krve, kontaktem s trombogenními povrchy či zánětlivými cytokiny. Se stagnací krve v srdečních předsíních se setkáváme při fibrilaci síní. Oblenění krevního toku v žilním systému patří do obrazu žilní insuficience. Tedy obou dominantních indikací antikoagulancií. U řady trombogenních stavů dochází rovněž k aktivaci koagulačních faktorů při kontaktu s negativně nabitým povrchem, zejm. s vysoce trombogenními polyfosfáty na povrchu trombocytů či s vlákny extracelulárně uvolněné DNA (neutrophil extracellulat traps – NET) z aktivovaných neutrofilů (klíčovými podněty u tromboembolické nemoci). Tato cesta je aktivována též kontaktem s arteficiálními povrchy, nabízí se využití i v rámci mimotělních cirkulací (hemodialýzy, ECMO apod.). Strategie vývoje nových antikoagulancií Současná antikoagulancia jsou dvou typů. Prvý vychází z biologicky aktivních glykosamonoglykanových řetězců (heparinu a jeho derivátů) nebo polypeptidů (hirudinů), druhý má charakter klasických malomolekulárních léčiv (warfarin, dabigatran, apixaban, edoxaban či rivaroxaban). Vývoj v této oblasti nese pečeť 20. století. Při inhibici faktoru XI/XIa jsou prověřované i nové strategie, ty demonstrují současný posun možností farmakologické intervence ve století 21. Dosavadní antikoagulancia byla na bázi klasických léčiv, tj. malých molekul či glykosaminoglykanů (heparinů), inhibitory faktoru XI/XIa mají, vedle klasických malomolekulárních léčiv, též charakter monoklonálních protilátek, aptamerů (řetězců nukleotidů vázající se na katalytické centrum) či inhibujících oligonukleotidů snižujících syntézu faktoru v játrech (Tab. 1, Obr. 2). Výhody inhibice faktoru XI/XIa Faktor XIa má dominantní funkci v aktivaci vnitřní větve koagulační kaskády. Tato cesta je spouštěna řadou patologických stavů: zánětlivě- -reparačními pochody spojenými s uvolněním řady cytokinů a aktivací neutrofilů (s tvorbou silně trombogenní sítě rozvlákněné DNA – neutrofilní Tab. 1. Možnosti inhibice funkce či syntézy koagulačních faktorů. S užitím citace (1, 2) Možnosti inhibice koagulačních faktorů Typ léčiva Mechanismus působení Charakteristika Léčiva blokující funkci faktoru klasická (malomolekulární) léčiva přímá vazba (reverzibilbní či ireverzibilní) na katalytické místo proteázy zpravidla perorálně účinné, rychlý nástup účinku, trvání efektu hodiny až desítky hodin monoklonální protilátka (MAB) vazba (ireverzibilní) na katalytické místo proteázy s eliminací komplexu faktor/MAB parenterální aplikace (s. č. či i. v.), rychlý nástup účinku, trvání efektu 2–8 týdnů inhibující protein RBD vazba (reverzibilní) v oblasti katalytického místa proteázy vázanou sekvencí (RBD) odpovídajících aminokyselin zpravidla nitrožilní aplikace, rychlý nástup účinku, trvání efektu hodiny až desítky hodin aptamer vazba (ireverzibilní) na katalytické místo proteázy specificky poskládaným řetězcem RNA, efekt obdobný MAB parenterální aplikace, rychlý nástup účinku, trvání efektu 2–8 týdnů Léčiva inhibující syntézu faktoru sirany (siRNA – small interfering RNA) krátké inhibující oligonukleotidy (RNA) vázající se v cytoplazmě na komplementární mRNA v RISC s následnou degradací komplexu parenterální aplikace, nástup účinku během 1–3 týdnů, trvání efektu 3–6 měsíců ASO (antisense oligonucleotids) krátké inhibující oligonukleotidy (RNA či DNA) inhibující v jádře bind expresi genu vazbou na specifickou RNA se zástavou syntézy proteinu parenterální aplikace, nástup účinku během 1–3 týdnů, trvání efektu 3–6 měsíců RISC – RNA-induced silencing complex, RBD – receptor binding domain
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? 216 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz extracelulární pasti, NET), aktivovanými trombocyty (exprimujícími na svém povrchu polyfosfáty) či kontaktem s negativně nabitým arteficielním povrchem. Iniciálně se faktor XII váže na trombogenní povrch, což vyvolá konformační změny s následnou autoaktivací faktoru XII na XIIa. Tento aktivovaný faktor XIIa spustí katalýzou faktoru XI na XIa vnitřní cestu koagulace. O extrakoagulační aktivitě není mnoho známo, v experimentu doloženo, že deficience faktoru XI vede k omezení migrace makrofágů, např. též snížení infiltrace aterosklerotického plátu makrofágy (3). Fenotyp spojený s deficiencí faktoru XI (hemofilie C) je charakterizován nižší incidencí tromboembolické nemoci a ischemických mozkových příhod při jen minimálně zvýšeném sklonu ke krvácení při traumatu či při operacích, zpravidla není nutná substituce. Naopak zvýšená koncentrace faktoru XI je spojena s násobným rizikem tromboembolických příhod či ischemického iktu, nikoli však trombózy koronární (4, 5). Tyto nálezy naznačují, že faktor XI má úlohu jak v etiopatogenezi tromboembolické nemoci, tak v aterotrombóze. Zřejmě však se liší úloha v různých cévních řečištích. Možnosti inhibice faktoru XI/XIa V posledních letech probíhají poslední fáze klinického hodnocení hned u několika léčiv – jak klasických malomolekulárních, tak monoklonálních protilátek, tak typu interferujících oligonukleotidů – ASO i siRNA (siranů). Prověřován je i efekt aptamerů působících podobně jako monoklonální protilátky. Jednotlivé strategie působí na různých úrovních – inhibují syntézu, aktivaci či katalytickou funkci faktoru. Název pro skupinu – xiany – je odvozen od inhibice faktoru XIa, stejně jako xabany od faktoru Xa. Vlastnosti inhibitorů faktoru XI/XIa, které jsou v pokročilých fázích klinického hodnocení, jsou uvedeny v tabulce (Tab. 2). Ke sledování efektu je vhodný běžně dostupný test aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Antidotem může být čerstvá mražená plazma. V rámci klinického hodnocení je prověřováno několik léčiv. Nejvíce dat je k dispozici u inhibitorů faktoru XI/XIa na bázi monoklonálních protilátek – abelacimabu a osocimabu. Obě léčiva jsou plně humánní monoklonální protilátky inhibující aktivaci faktoru XI, abelacimab se navíc selektivně váže na katalytickou doménu a inhibuje i katalytickou DNA mRNA ASO/mRNA siRNA/mRNA faktor XI siRNA ASO faktor XI/MAB faktor XIa/MAB faktor XI faktor XIa/ aptamer faktor XIa faktor XIa/ malomol. lék inhibice syntézy faktoru XI v jádře (ASO) či v cytoplazmě hepatocytu (sirany) hepatocyt blokáda funkce f. XI či XIa monoklonálními protilátkami (MAB) blokáda funkce f. XIa klasickými malomolekulárními léčivy, RBD proteiny či aptamery faktor XIa/ RBD protein Obr. 2. Možnosti inhibice syntézy faktoru XI inhibujícími oligonukleotidy (ASO či siRNA) nebo blokády aktivity faktoru XI / XIa monoklonálními protilátkami (MAB) či obsazením katalytického místa faktoru XIa klasickými malomolekulárními léčivy, RBD proteiny či aptamery Tab. 2. Vlastnosti jednotlivých inhibitorů faktoru XI (RES-retikulo-endoteliální systém), upraveno podle (6) asundexian milvexian abelacimab osocimab, xisomab fesomersen typ léčiva malomolekul. malomolekul. MAB MAB ASO mechanismus inhibice f. XIa inhibice f. XIa inhibice f. XI/ XIa inhibice f. Xa snížení syntézy f. XI elimin. poločas 14–18 hod. 8–14 hod. asi 4 týdny asi 4 týdny není uvedeno podání perorální perorální s. c. / i. v. s. c. / i. v. s. c. frekvence podání à 24 hod. à 12–24 hod. à 4 týdny à 4 týdny à 4 týdny (ev. déle) nástup účinku rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) po > 3 týdnech ukončení účinku 24–48 hod. 18–32 hod. po > 8 týdnech po > 8 týdnech po > 8 týdnech eliminace hepatální > 80 % hepatální > 80 % eliminace komplexu MAB/f. XIa v RES degradace nukleázami lékové interakce ne CYP 3A4 ne ne ne inhibice fXI/XIa 90–100 % 30–80 % 100 % nepublikováno 50–80 %
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? | 217 / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz funkci faktoru XIa. Aplikují se à 30 dnů podkožně, resp. první dávka nitrožilně, nástup účinku je dosažen do 1 hodiny, eliminační poločas se pohybuje kolem 30 dnů, resp. délka trvání efektu kolem 30–60 dnů. Tedy rychlý a dlouhodobý účinek bez rizika lékových interakcí. Charakter plně humánních protilátek zaručuje minimální riziko vzniku inaktivujících protilátek i při dlouhodobém podávání. Xisomab je humanizovaná protilátka, pro tento typ protilátek je nutno zmínit významné riziko indukce inaktivujících protilátek se selháním efektu. Nevýhodou je rovněž velmi variabilní eliminační poločas xisomabu v závislosti na dávce. Další skupinou jsou perorálně účinné inhibitory typu klasických malomolekulárních léčiv – xiany. Obdobně, jako je termín xabany pro inhibitory faktoru Xa, xiany značí inhibici faktoru XIa. Prověřován je efekt asundexianu a milvexianu, malomolekulárních selektivních inhibitorů katalytické domény faktoru XIa. Poločas plazmatické eliminace asundexianu je delší 14–18 hod., milvexianu o něco kratší – 8 až 14 hod., prověřována proto byla perorální aplikace jak v jedné, tak ve dvou denních dávkách. Nástup účinku asi za 1 hodinu, maximální koncentrace je dosaženo za 2–4 hodiny. Biodegradace a eliminace dominantně játry. Inhibice funkce faktoru XIa je u asundexianu významnější, v testovaných dávkách prakticky úplná. Fesomersen je oligonukleotid typu ASO (antisense oligonucleotids) inhibující v jádře buňky přepis genu, iniciuje degradaci mRNA pro syntézu faktoru XI. Vzhledem k velmi opožděnému nástupu účinku (asi 4 týdny), je nutná aplikace před obdobím s vystupňovanou protrombotickou aktivitou (např. před výkonem na nosných kloubech). Jiným typem nukleotidového řetězce je aptamer – FELIAP (Factor ELeven Inhibitory APtamer). Aptamery působí obdobně protilátkám, jen vazba na aktivní místo je zprostředkována specificky konfigurovaným řetězcem DNA či RNA. Nástup účinku je rychlý, efekt trvá desítky hodin. Současný stav fáze klinického hodnocení Efekt inhibice faktoru XI/XIa proběhl v rámci 2. fáze hodnocení v řadě indikací. Z důvodu, že tato fáze je zaměřena na určení optimální dávky a studie probíhají na menším počtu nemocných (řádově stovkách), jsou získaná data jen orientační. Na validní zhodnocení je nutno počkat na fázi 3. Ta u většiny inhibitorů faktoru XI/XIa probíhá v „klasických“ indikacích i v situacích, kde dabigatran či xabany nejsou vhodné či nebyly prověřovány, konkrétně u renálního selhání při hemodialyzační léčbě. Účinek v indikaci profylaxe TEN: V rámci klinického hodnocení byl nejprve prověřován efekt v indikaci prevence tromboembolických příhod provázejících zákroky na velkých nosných kloubech. Profylaxe je zde krátkodobá, omezená na několik týdnů, incidence trombotických komplikací je vysoká. Dostačuje zařadit menší počet probandů a sledovat je po kratší dobu. To je předpokladem rychlého získání validních výsledků o účinnosti a bezpečnosti léčby. Dále jsou tato data důležitá z pohledu určení optimální dávky. Výsledky klinických hodnocení (2. fáze) na stovkách nemocných v této indikaci již jsou k dispozici. Účinnost a bezpečnost abelacimabu i osocimabu v profylaxi symptomatických či asymptomatických tromboembolických příhod byla prověřována u nemocných po náhradě kolenního kloubu ve studii ANT-005 TKA, resp. FOXTROT (7, 8). Obě léčiva byla v porovnání s enoxaparinem významně účinnější (pokles převážně asymptomatických trombotických příhod), výskyt krvácení však byl srovnatelný. V indikaci profylaxe TEN byl prověřován též efekt milvexianu. Ve studii AXIOMATIC-TKR v indikaci prevence TEN při ortopedických výkonech byl milvexian proti enoxaparinu nevýznamně účinnější, výskyt tromboembolických komplikací byl numericky méně častý (souhrnná analýza), výskyt krvácení byl opět srovnatelný (9). Ve stejné indikaci byl též prověřován inhibující oligonukleotid typu ASO (ISIS 416858, IONIS-FXIRX – předchůdce fesomersenu) snižující syntézu faktoru XI. V indikaci prevence TEN u ortopedických výkonů byl podán měsíc před výkonem. Doloženo bylo snížení syntézy faktoru XI o 80 %. V porovnání s enoxaparinem byl výskyt symptomatické i asymptomatické TEN snížen z 30 % na 4 %, významné krvácení kleslo z 8 % na 3 % (10). Překvapivé je, že v uvedené indikaci není zpráv o iniciaci 3. fáze hodnocení u kteréhokoli z uvedených léčiv. Účinek v indikaci profylaxe CMP u fibrilace síní: Fibrilace síní, resp. profylaxe tromboembolických příhod při této arytmii, patří k nejčastějším důvodům antikoagulační léčby, průkaz účinnosti a bezpečnosti však vyžaduje větší počet nemocných sledovaných po delší období. Dat je tedy dosud méně. Dostupné jsou výsledky studie fáze IIb - PACIFIC-AF s asundexianem (11). Zařazeni byli pacienti s fibrilací síní a s vysokým rizikem krvácení, bezpečnost porovnávána s apixabanem. I když počet účastníků nebyl veliký (N – 755), výskyt velkých a klinicky významných krvácení byl při aplikaci asundexianu o dvě třetiny nižší, než ve větvi apixabanové (RR 0,33, 95% CI: 0,09–0,97). Stejná redukce byla pozorována při hodnocení výskytu veškerých krvácení. Zkreslení studií 2. fáze dané malými čísly lze dokumentovat na příkladu studie 2. a 3. fáze právě u asundexianu. Probíhající studie fáze 3 (OCEANIC-AF) u 18 tis. nemocných s fibrilací síní byla koncem roku 2023 předčasně ukončena pro nízkou účinnost (nízký efekt v profylaxi ischemického iktu a systémové embolizace) v porovnání s apixabanem. Další osud asundexianu je otevřený. Studie OCEANICSTROKE v prevenci non-kardioembolického iktu pokračuje. Účinnost a bezpečnost v indikaci profylaxe tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní je prověřována též u inhibitoru na bázi monoklonální protilátky, studie fáze IIb (AZALEA-TIMI 71) porovnávající abelacimab s rivaroxabanem byla koncem roku 2023 předčasně ukončena pro dosažení „superiority“ při léčbě abelacimabem. Sdružený ukazatel efektu (ischemický iktus, systémová embolizace a velká či významná krvácení byla o polovinu méně častá (p < 0,001) při léčbě abelacimabem než rivaroxabanem (12). Zde je nutno opět zdůraznit, že se jednalo o 2. fázi hodnocení. K potvrzení efektu je i zde třeba vyčkat výsledků 3. fáze hodnocení. Účinek v sekundární prevenci aterotrombotických příhod: Další významnou indikací antitrombotik, zpravidla antikoagulancií v kombinaci s protidestičkovou terapií, je prevence recidivy infarktu myokardu či ischemické mozkové příhody. Účinnost a bezpečnost asundexianu byla prověřována v podstudiích programu PACIFIC (PACIFIC-AF, PACIFIC-AMI a PACIFIC-STROKE). Prvá studie fáze IIb – PACIFIC-AMI – byla provedena u nemocných s akutním infarktem myokardu ošetřeném PCI. Různé dávky asundexianu byly testovány proti placebu při současné duální protidestičkové léčbě. Během roku trvání studie nebylo zvýšeno riziko velkého a klinicky významného krvácení proti placebu, nicméně nebyl doložen ani trend ke snížení aterotrombotických příhod (13).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=