Vnitřní lékařství 2023 ROČNÍK 69 6 ISSN 0042-773X (print) / ISSN 1801-7592 (on-line) ČASOPIS ČESKÉ INTERNISTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKEJ INTERNISTICKEJ SPOLOČNOSTI Indexováno v: EMBASE: Excerpta Medica | SCOPUS | MEDLINE | Index Medicus | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaca | Index Copernicus International | Chemical Abstracts | INIS Atomindex HLAVNÍ TÉMA – BIOMARKERY ASTMATU Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? Role alergenové imunoterapie v ordinaci internisty Role eozinofilů v patogenezi, diagnostice a léčbě bronchiálního astmatu FENO a potenciál jeho využití u astmatu PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Multimorbidita při akutním poškození a selhání ledvin KAZUISTIKY Srdeční selhání jako první klinický projev amyloidózy Vnútrohrudná infekcia vyvolaná baktériou Delftia acidovorans DOBRÁ RADA Subklinická hypotyreóza CO JE NOVÉHO V… Co je nového v revmatologii Spojili jsme síly Interní medicína pro praxi a Vnitřní lékařství pod jednou hlavičkou www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Obsahuje i E VERZI
EDITORIAL Hlavní téma – biomarkery astmatu | 347 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Hlavní téma – biomarkery astmatu Přestože stále není problematika biomarkerů astmatu dokonalá, vývoj na tomto poli dospěl do značně propracované podoby. V současné době rozlišujeme tři významné biomarkery, tj. FENO, eozinofily slizniční a v periferní krvi a specifická a celková IgE detekovatelná v séru. Těžké astma je částečně řešitelné stále dokonalejší biologickou léčbou, která ovšem vyžaduje pro efektivní výsledek přesnou fenotypizaci i tzv. endotypizaci. Právě tomu slouží zmíněné ukazatele, které pomáhají objektivizovat a kvantifikovat onemocnění. V současné době neexistuje univerzálně sdílený algoritmus pro aplikaci biomarkerů astmatu. Očekávání vkládaná do všestranné využitelnosti samotného FENO (frakční vydechovaný oxid dusnatý) mohou být někdy v praxi mírně nadsazená, a naopak ta, která byla spatřována v eozinofilech, jsou už méně podhodnocená, a to zejména u těžké formy onemocnění. Astma je natolik nestejnorodé onemocnění, že ambice vystihnout jedním jediným biomarkerem tak složité onemocnění je naprosto nesplnitelná. Může však v kombinaci s ostatními biomarkery být velmi užitečné. V případě testování FENO jde o metodu nákladově efektivní a bylo prokázáno, že v kombinaci s klinickým hodnocením zlepšuje léčbu astmatu. Výzkum relativně nákladné biologické léčby hledá nové terče. Na začátku zánětlivé kaskády ve sliznici průdušek se nyní v centru zájmu objevují tzv. alarminy, což jsou prozánětlivé cytokiny IL-25, IL-33 a TSLP (thymický stromální lymfopoetin). Tyto alarminy jsou důležitými mediátory zánětu se široce exprimovanými receptory na buňkách vrozené a adaptivní imunity i strukturálních. Ty vyvolávají iniciaci zánětlivé kaskády a vedou k dysfunkci hladkého svalstva a tím i k bronchiální hyperreaktivitě. Proto léčba monoklonálními protilátkami blokujícími individuálně vybrané alarminy, spouštěné v rané fázi zánětlivé reakce, může být velmi slibným léčebným přístupem. Role eozinofilů v patogenezi, diagnostice a léčbě bronchiálního astmatu doznala v poslední době významného upřesnění na základě řady klinických studií. Zralé eozinofily nejsou strukturně, funkčně ani imunologicky homogenní populací. Ukazuje se, že pochopení funkcí eozinofilních subpopulací a jejich identifikace ve tkáních je základní podmínkou správné diagnostiky, klasifikace a léčby nemocí asociovaných s eozinofily. Přestože se vyšetření eozinofilů v periferní krvi stalo nezbytnou podmínkou diagnostiky a fenotypizace astmatu, izolované stanovení jejich počtu vykresluje složité biologické procesy jen v hrubých rysech. Toto vyšetření je samo osobě nedostatečné pro rozhodnutí, který léčebný postup má větší šanci na úspěšnou kontrolu astmatu, respektive navození klinické či kompletní remise. doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D. ❱ veškeré informace o časopisu přehledně a pohromadě ❱ informace o vzdělávacích akcích a další aktuality ❱ kompletní archiv článků ❱ elektronické listovačky nových čísel Navštivte web Vnitřního lékařství www.casopisvnitrnilekarstvi.cz
348 | www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ Obsah EDITORIAL / EDITORIAL Hlavní téma – biomarkery astmatu PetrČáp-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -347 HLAVNÍ TÉMA / MAIN TOPIC Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? Alarmins – novel targets for biological therapy IrenaKrčmová,JakubNovosad-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -352 Role alergenové imunoterapie v ordinaci internisty The role of allergen immunotherapy in the internist’s consulting room PetrČáp-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -359 Role eozinofilů v patogenezi, diagnostice a léčbě bronchiálního astmatu The role of eosinophils in the pathogenesis, diagnosis and treatment of asthma JakubNovosad,IrenaKrčmová-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -365 FENO a potenciál jeho využití u astmatu FENO potential in asthma PetrČáp-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -373 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Multimorbidita při akutním poškození a selhání ledvin Multimorbidity in acute kidney injury VladimírTeplan-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 380 Endoskopická a chirurgická terapie obezity Endoscopic and surgical therapy for obesity Jan Král, Filip Doleček, Kateřina Waloszková, Jana Selucká, Evžen Machytka, Julius Špičák, Marek Bužga Terapie kmenovými buňkami při léčbě chronické končetinu ohrožující ischemie u diabetiků Stem cell therapy in the treatment of chronic limb-threatening ischemia in diabetic patients Dominika Sojáková, Jitka Husáková, Vladimíra Fejfarová, Veronika Wosková, Andrea Němcová, Radka Jarošíková, Michal Dubský Point-of-care ultrasonografia (POCUS): revolúcia v bežnej dennej praxi internistu ? Point-of-care ultrasonography: a revolution in a daily routine of an internist ? Juraj Smaha, Jakub Falat, Anzhelika Shevchuk, Martin Kužma, Peter Jackuliak, Juraj Payer KAZUISTIKY / CASE REPORTS Srdeční selhání jako první klinický projev amyloidózy Heart failure as the first clinical symptom of amyloidosis FrantišekNovák,JanVáclavík-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --387 Vnútrohrudná infekcia vyvolaná baktériou Delftia acidovorans Intrathoracic bacterial infection caused by Delftia acidovorans Róbert Rosoľanka, Peter Bánovčin, Peter Lipták, Diana Važanová, Lenka Nosáková 391 DOBRÁ RADA / GOOD ADVICE Subklinická hypotyreóza Subclinical hypothyroidism JanDrugda,JanČáp,FilipGabalec- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 394 článek v e-verzi
PŘEDPLATNÝM ČASOPISU NA ROK 2024 ZÍSKÁTE 8 čísel ve vaší schránce — Tematická suplementa — Přístup k archivu PDF s praktickými tabulkami pro internisty OBJEDNÁVEJTE www.casopisvnitrnilekarstvi.cz predplatne@solen.cz, 585 204 335 Z CENY PŘEDPLATNÉHO SLEVA let s vámi 1 950 Kč VAŠE CENA 1 463 Kč ÚHRADA DO 15. 12. 2023 PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 4 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Referenční meze a cut-offs pro bazální a stimulovaný kalcitonin Haugen et al., 2016 Mian et al., 2014 Fugazzola et al., 2021 Ženy Muži Ženy Muži Ženy Muži Cut-off bazálního kalcitoninu pro MTC1 100 ng/l 100 ng/l 26 ng/l 68 ng/l 30 ng/l 34 ng/l Cut-off stimulovaného kalcitoninu pro MTC 100 ng/l2 100 ng/l2 79 ng/l3 544 ng/l3 79 ng/l3 466 ng/l3 Provedení kalciového testu Podat 25 mg calcium gluconicum/kg adjustované (IBW & ABW calculator (manuelsweb.com) hmotnosti (počet ml 10 % calcium gluconicum = 25× adjustovaná hmotnost/94) pomalu i.v. rychlostí 5 ml/min, nejméně 3 minuty. Odběr na kalcitonin 5 minut po ukončení injekce. Před testem EKG, minerály v krvi (Na, K, Cl, Ca/C2+). Kontraindikace: abnormální mineralogram, bradykardie < 40/min, tachykardie > 110/min, AV blok 2. a 3. stupně, zkrácený QT interval MTC: medulární karcinom štítné žlázy 1kalcitonin v pásmu mezi touto hodnotou a dvojnásobkem horního referenčního rozmezí pro ženy a muže není diagnostický pro MTC (může jít o hyperplazii C buněk) a je třeba doplnit stimulační test. Hyperplazie C buněk (CHH) je prekancerózou pouze u nositelů zárodečné mutace RET protonkogenu, v ostatních případech je její klinický význam nejasný 2pentagastrinem stimulovaný kalcitonin 3kalciem stimulovaný kalcitonin Možnosti předoperačního vyšetření molekulárních markerů Typ testu Druh vyšetření Charakteristika a využití Potvrzující testy (s vysokou specificitou a pozitivní prediktivní hodnotou (> 95 %), ale nízkou senzitivitou) BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ (hlavní příčinné geny spojené diferencovanými tyreoidálními karcinomy) Vysoká specificita BRAF, RET/PTC a PAX8/PPARγ pro papilární karcinom (> 95 %) Nízká a variabilní senzitivita (44–100 %) Zvážit u Bethesda V a VI, když jsou pochybnosti o rozsahu a radikalitě operačního výkonu, nebo v pooperační diagnostice Zvážit u Bethesda III a IV, kde ale není optimální senzitivita pro malignitu (negativní výsledky nevylučují malignitu), pozitivní RAS mutace není specifická pro folikulární karcinom a není sama o sobě důvodem k totální tyreoidektomii Vylučující testy (s vysokou senzitivitou a negativní prediktivní hodnotou, ale nízkou specificitou) GEC – gene expression classifier (analýza mRNA 167 genů) Senzitivita 92 %, specificita 52 %, NPV 95 % a PPV 38 % pro uzly Bethesda III Senzitivita 92 %, specificita 52 %, NPV 94 % a PPV 37 % pro uzly Bethesda IV ATA doporučuje u uzlů Bethesda III a IV k vyloučení malignity, ETA nedoporučuje pro limitovaná data Kombinované testy Thyroseq NGS (sekvenování nové generace) Senzitivita 90 %, specificita 92 %, NPV 97 % a PPV 77 % pro uzly Bethesda III Senzitivita 90 %, specificita 93 %, NPV 96 % a PPV 83 % pro uzly Bethesda IV Limitovaná data ThyGenX/ThyraMIR ThygenX (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ + PIK3CA – asociace s folikulárním karcinomem a nediferencovaným karcinomem) ThyraMIR (GEC s analýzou 10 miRNA) Senzitivita 89 %, specificita 85 %, PPV 68 %, NPV pro uzly Bethesda III 97 %, NPV pro uzly Bethesda IV 91 % Limitovaná data Rosetta GX Reveal Analýza miRNA Senzitivita 85 %, specificita 72 %, PPV 59 % NPV 91 % pro uzly Bethesda III–V Výhodou je možnost zpětné analýzy z nátěru na sklíčku Limitovaná data „Agresivní“ mutace TERT promoter, PIK3CA, TP53, AKT1p53 (mutace genů spojené s vyšší agresivitou tumoru) Ve kombinaci s BRAF mutací jsou spojeny s vyšší agresivitou tumoru, což je důvodem k totální tyreoidektomii a ke zvažování preventivní disekce krčních lymfatických uzlin v centrálním kompartmentu Limitovaná data z prospektivních studií NPV: negativní prediktivní hodnota, PPV: pozitivní prediktivní hodnota PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 3 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů dle výsledku FNAB Další charakteristiky uzlu Management Bethesda I Riziko malignity 2–4 %1 Vysoká UZ suspekce Opakovat FNAB co nejdříve Ostatní Opakovat FNAB během 3 měsíců2 Zvažovat „in-site“ cytologii3 Opakovaně Bethesda I Riziko malignity 2–4 %1 Vysoká UZ suspekce nebo růst4 nebo velikost > 4 cm Diagnostická operace5 Ostatní UZ kontroly za 6, 12, 24 měsíců nebo diagnostická operace5 nebo zvážit core-cut biopsii11 Bethesda II Riziko malignity 1–2 %6 Vysoká UZ suspekce Opakovat UZ a FNAB během 1 roku (je-li FNAB opakovaně benigní, je riziko malignity minimální) Nízká a střední UZ suspekce Opakovat UZ za 1–2 roky V případě růstu a/nebo nového UZ suspektního znaku opakovat FNAB (v případě růstu lze jen opakovat UZ) Velmi nízká UZ suspekce, 1× FNAB benigní UZ ne dříve než za 2 roky7 Velmi nízká UZ suspekce, 2× FNAB benigní Další kontroly UZ8 ani FNAB nejsou nutné Bethesda III Riziko malignity 6–48 %9 Postup závisí zejména na klinických a UZ rizikových faktorech, velikosti uzlu, riziku malignity na konkrétním pracovišti a preferenci pacienta Zvážit kalcitonin a molekulární testy10, jsou-li dostupné Uzel ≤ 4 cm s nízkým/středním UZ rizikem bez dalších klinických rizikových faktorů, negativní kalcitonin, negativní molekulární testy10 Opakovat FNAB Sledovat UZ Zvážit core-cut biopsii11 Uzel > 4 cm, negativní kalcitonin, pozitivní „vylučující“ molekulární testy10 Spíše diagnostická operace5 Pozitivní „potvrzující“ molekulární testy10 u uzlů > 1 cm nebo pozitivní kalcitonin TTE13 Bethesda IV Riziko malignity 14–33 % Většinou operace, zvážit „vylučující“ molekulární testy10, jsou-li dostupné, a kalcitonin Normální druhý lalok (nebo s uzly ≤ 1 cm bez vysoké UZ suspekce), nejsou známky extratyreoidální invaze nebo patologické LU, negativní kalcitonin Spíše diagnostická operace5 Zvážit UZ kontroly, jsou-li negativní „vylučující“ molekulární testy10 Vysoká UZ suspekce u uzlu > 4 cm nebo pacient rizikový stran opakované operace nebo uzly v druhém laloku s vysokou UZ suspekcí/> 1 cm nebo pozitivní kalcitonin TTE13 Bethesda V a VI Riziko malignity V: 53–87 % VI: 94–100 % Většinou operace, zvážit „potvrzující“ molekulární testy, event. testy na agresivní mutace10, zvážit kalcitonin Nález svědčí pro diferencovaný tyreoidální karcinom Uzel < 1 cm, bez dalších rizikových faktorů12 bez ohledu na BRAF mutaci10 HTE a istmektomie nebo aktivní UZ sledování Uzel 1–4 cm HTE a istmektomie TTE13 je-li přítomen klinický rizikový faktor12, nebo jsou pozitivní „potvrzující“ molekulární testy10 Uzel > 4 cm TTE13 Nález svědčí pro jinou malignitu Postup je individuální (operace, zvážit core-cut biopsii11 u podezření na lymfom či pokročilý anaplastický/nediferencovaný karcinom, kde není indikace k radikálnímu chirurgickému výkonu) UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ATA: American Thyroid Association, ČES ČLS JEP: Česká endokrinologická společnost ČLS JEP, HTE: hemityroidektomie, TTE: totální tyreoidektomie, LU: lymfatické uzliny 1u uzlů, které byly operovány, bylo riziko malignity vyšší (9–32 %), což je ale ovlivněno selekčním zkreslením 2podle některých autorů je vhodné opakovat FNAB ne dříve než za 3 měsíce, z důvodu možného rizika falešně pozitivního nálezu při reparativních změnách po předchozí punkci, dostatek důkazů pro tento postup ale není 3zhodnocení reprezentativnosti vzorku přítomným patologem během FNAB 4nárůst objemu minimálně o 50 % nebo zvětšení ve 2 rozměrech uzlu minimálně o 20 %, nejméně však o 2 mm v průběhu 6 měsíců 5diagnostickou operací je hemityroidektomie a istmektomie, není-li jiný důvod k totální tyreoidektomii 6pokud je FNAB ze stejného uzlu hodnocena ≥ 2× jako Bethesda kategorie II, je riziko malignity minimální 7efektivita UZ k hodnocení růstu jako indikátoru malignity je limitovaná, pokud už se kontrolní UZ provádí, tak ne dříve než za 2 roky, dále za 3–5 let, je-li uzel stabilní, nebo dříve, je-li progrese 8UZ provádíme pouze u symptomatických rostoucích uzlů, UZ kontroly s cílem hodnotit riziko malignity nejsou indikovány 9riziko malignity v kategorii Bethesda III je odlišné v jednotlivých centrech (průměrně 16 %) a významně závisí na erudici cytopatologa 10charakteristika a potenciální využití molekulárních markerů je v tabulce 9 11pokud je metoda dostupná a je technicky možné její bezpečné provedení, lze core-cut biopsii výjimečně zvážit u výsledku Bethesda I a III s cílem vyhnout se chirurgickému výkonu a u výsledku Bethesda V a VI, když je podezření na jiný než diferencovaný tyreoidální karcinom (např. lymfom, anaplastický či málo diferencovaný karcinom, metastáza) 12rizikové faktory: extratyreoidální invaze na UZ, patologické LU, předchozí ozáření krku a horní poloviny těla, předchozí léčba pro tyreoidální karcinom nebo familiární výskyt, podle některých doporučení velikost > 2 cm, mutace TERT, TP53, PIK3CA nebo AKT1p53, pokud je vyšetření dostupné (jejich vyšetření není podmínkou) 13jsou-li předoperačně nebo peroperačně patologické LU, tak disekce v příslušném a centrálním kompartmentu, profylaktická disekce v centrálním kompartmentu je předmětem pokračujících diskuzí, lze ji indikovat u uzlů > 1 cm s pozitivním nálezem několika mutací (BRAF mutace + některá z mutací spojených s agresivitou tumoru – TERT promoter, TP53, PIK3CA, AKT1p53), event. zvážit u uzlů > 1 cm s pozitivní BRAF mutací (není evidence based) Diagnostická operace PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 2 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů dle kategorií podle ACR-TIRADS TR 1 Benigní TR 2 Nesuspektní TR 3 Mírně suspektní TR 4 Středně suspektní TR 5 Vysoce suspektní Počet bodů dle charakteru uzlu (předchozí tabulka) 0 bodů 2 body 3 body 4–6 bodů ≥ 7 bodů Riziko malignity 0,3 % 1,5 % 4,8 % 9,1 % 35 % FNAB Ne Ne ≥ 2,5 cm ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm Sledování UZ1 Ne Ne ≥ 1,5 cm za 1, 3 a 5 let ≥ 1,0 cm za 1, 2, 3 a 5 let ≥ 0,5 cm 1× ročně po dobu 5 let UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ACR: American College of Radiology, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System 1interval sledování kratší než 1 rok se nedoporučuje s výjimkou aktivního sledování diferencovaného karcinomu, který nebyl indikován k operaci Poznámky: ACR-TIRADS neřeší mnohočetné uzly. Při UZ sledování se za signifikantní progresi považuje zvětšení ≥ 20 % alespoň ve dvou rovinách nebo o ≥ 50 % objemu během 5letého sledování. Pokud během 5 let k takovému nárůstu nedojde, doporučuje ACR-TIRADS ukončit UZ sledování. Kategorizace a management tyreoidálních uzlů podle EU-TIRADS EU-TIRADS 1 EU-TIRADS 2 EU-TIRADS 3 EU-TIRADS 4 EU-TIRADS 5 Charakteristika uzlu Žádný uzel Čistý cystoid nebo kompletně spongiformní uzel Pravidelný, oválný, dobře ohraničený iso- nebo hyperechogenní, solidní uzel (nebo několik splývajících uzlů) bez dalších rizikových faktorů1 Pravidelný, oválný, dobře ohraničený, mírně hypoechogenní solidní nebo částečně cystický uzel bez dalších rizikových faktorů1 Přítomnost alespoň jednoho z rizikových faktorů1 Riziko malignity — Téměř 0 % 2–4 % 6–17 % 70–90 % FNAB — Ne (pouze jako symptomatický výkon) ≥ 2,0 cm ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System 1silně hypoechogenní uzel, mikrokalcifikace, není pravidelný oválný tvar, nepravidelný okraj uzlu, přímá extratyreoidální propagace, patologické lymfatické uzliny na krku Poznámky: U mnohočetných uzlů EU-TIRADS doporučují: u uzlů kategorie 5 FNAB při velikosti > 1 cm, u uzlů kategorie 4 FNAB při velikosti > 1,5 cm a detailní popis při velikosti > 5 mm, u uzlů kategorie 3 FNAB při velikosti > 2,0 cm a detailní popis při velikosti > 10 mm, u mnohočetných uzlů popsat dle výše uvedeného doporučení 3 nejdůležitější uzly (na základě jejich velikost a charakteru) EU-TIRADS nedoporučují použití Dopplerovského ultrazvuku s cílem stratifikace rizika malignity. EU-TIRADS doporučují u uzlů elastografii jako doplňkovou metodu, z důvodu její vysoké negativní prediktivní hodnoty. EU-TIRADS nedoporučují další UZ sledování růstu s cílem predikce rizika malignity uzlu (studie neprokázaly, že růst je spolehlivým prediktorem malignity). Jiné nové potenciální znaky malignity, které se během UZ sledování mohou objevit (změna charakteru uzlu, extratyreoidální invaze, nové patologické lymfatické uzliny na krku) EU-TIRADS neřeší. Bethesda klasifikace cytologických nálezů u tyreoidálních uzlů Bethesda kategorie Charakteristika I. Nediagnostický nebo nedostatečný vzorek (méně než 6 skupin po 10 tyreocytech) II. Benigní III. Atypie/folikulární léze nejistého významu (AUS, FLUS) IV. Folikulární neoplazie nebo podezření na ni (uvést, zda onkocytární) V. Podezření z malignity VI. Maligní Ultrazvuková charakteristika krčních lymfatických uzlin Benigní LU Neurčitá LU Suspektní LU (alespoň 1 ze znaků) Zachovaný hilus Oválný tvar Normální velikost (následující tabulka) Žádná nebo jen hilová vaskularizace Žádné suspektní znaky Absence hilu Zvětšení (následující tabulka) Zvýšená centrální vaskularizace Mikrokalcifikace Částečně cystický vzhled Periferní nebo difuzně zvýšená vaskularizace Hyperechogenní oblasti mimo hilus podobné tyreoidální tkáni LU: lymfatická uzlina Cut-offs velikosti pro patologické lymfatické uzliny na krku Předoperačně Po tyreoidální ablaci pro karcinom > 8–10 mm v nejmenším rozměru > 8 mm v kompartmentech III, IV a VI > 10 mm v kompartmentu II > 5–7 mm v nejmenším rozměru > 5 mm v kompartmentech III, IV a VI > 7 mm v kompartmentu II PŘEVZATO Z: Incidentalomy štítné žlázy str. 1 / 4 DÁREK PRO PŘEDPLATITELE ČASOPISU VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474 https://doi.org/10.36290/vnl.2022.098 Management tyreoidálních uzlů Klinické rizikové faktory malignity tyreoidálního uzlu Radiační expozice Karcinom štítné žlázy v rodinné/osobní anamnéze Signifikantně zvýšený bazální kalcitonin (tabulka Referenční meze a cut-offs… – s. 4), MEN2 syndrom Palpační nález na krku a/nebo příznaky suspektní z malignity Zvýšené vychytávání 18FDG v uzlu „Letitá struma“ na dlouhodobé terapii tyreostatiky Věk1 Jakékoliv jiné podezření z malignity 1U diferencovaných tyreoidálních mikrokarcinomů se klinicky signifikantní maligní charakter uzlu manifestuje častěji u mladších osob (< 40 let), naopak u starších osob (≥ 60 let) ve většině případů diferencovaný mikrokarcinom neprogreduje do klinicky signifikantního onemocnění Kategorizace a management tyreoidálních uzlů podle ATA a ČES ČLS JEP Benigní Velmi nízká suspekce Nízká suspekce Střední suspekce Vysoká suspekce Charakteristika uzlu Pravidelný cystoid bez solidní složky Spongiformní vzhled bez dalších rizikových faktorů1 Solidní nebo solidněcystický iso- nebo hyperechogenní uzel bez dalších rizikových faktorů1 Solidní nebo solidněcystický hypoechogenní uzel bez dalších rizikových faktorů1 Solidní hypoechogenní uzel s dalším rizikovým faktorem1 Riziko malignity < 1 % < 3 % 5–10 % 10–20 % 70–90 % FNAB Ne (pouze jako symptomatický výkon) Ne (zvaž ≥ 2 cm) ≥ 1,5 cm ≥ 1,0 cm ≥ 1,0 cm (zvaž ≥ 0,5 cm) Sledování UZ Jestli vůbec, tak ≥ 1 cm, ale ne dříve než za 2 roky ≥ 0,5 cm za 1–2 roky, pak za 3–5 let Za 1/2–1 rok, pak za 1–2 roky UZ: ultrazvuk, FNAB: biopsie štítné žlázy tenkou jehlou, ATA: American Thyroid Association, ČES ČLS JEP: Česká endokrinologická společnost ČLS JEP. 1mikrokalcifikace, přerušovaná kalcifikace na obvodu uzlu, uzel vyšší než široký v transverzální rovině, nepravidelný (makro- nebo mikrolobulární) okraj uzlu, přímá extratyreoidální propagace, patologické lymfatické uzliny na krku Poznámky: Klasifikace podle ATA a ČES ČLS JEP nerozlišují mírně a zřetelně hypoechogenní uzly. U mnohočetných uzlů s velmi nízkou nebo nízkou suspekcí, které kompletně nahrazují normální parenchym, je riziko malignity nízké. V těchto případech se provádí FNAB největšího uzlu, pokud je > 2 cm, alternativním postupem jsou UZ kontroly bez FNAB (iniciálně za 1–2 roky a dále za 3–5 let). Při UZ sledování je důvodem k opakování FNAB změna charakteru uzlu směrem do vyšší kategorie nebo signifikantní růst uzlu (nárůst objemu minimálně o 50 % nebo zvětšení ve 2 rozměrech uzlu minimálně o 20 %, nejméně však o 2 mm v průběhu 6 měsíců), nebo jakékoliv jiné klinické podezření z malignity. Pomalejší růst je nesignifikantní a doporučuje se UZ kontrola za ½–1 rok a při další kontrole se event. progrese sčítá. Nicméně ATA guidelines upozorňují, že UZ sledování uzlů s nízkou a velmi nízkou suspekcí s cílem odhalit malignitu je sporné. Skórovací systém podle ACR-TIRADS Kompozice Echogenita Tvar Okraj Echogenní ložiska (obrázek 9) Cystický, nebo téměř kompletně cystický uzel 0 bodů Anechogenní 0 bodů Širší než vysoký 0 bodů Pravidelný 0 bodů Žádné nebo artefakty ocasu komety tvaru „V“ v cystické komponentě > 1 mm 0 bodů Spongiformní 0 bodů Hyper-/ isoechogenní 1 bod Vyšší než široký 3 body Špatně definovaný 0 bodů Makrokalcifikace s akustickým stínem 1 bod Smíšený cystickosolidní 1 bod Hypoechogenní 2 body Laločnatý nebo nepravidelný 2 body Periferní kalcifikace podél okraje uzlu, kompletní nebo přerušovaná 2 body Solidní, nebo téměř kompletně solidní 2 body Silně hypoechogenní 3 body Extratyreoidální šíření 3 body Tečkovitá echogenní ložiska (mohou mít malé artefakty ocasu komety (≤ 1 mm) 3 body 0 bodů → TR 1 (benigní) 2 body → TR 2 (nesuspektní) 3 body → TR 3 (mírně suspektní) 4–6 bodů → TR 4 (středně suspektní) ≥ 7 bodů → TR 5 (vysoce suspektní) ACR: American College of Radiology, TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System
350 | www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH CO JE NOVÉHO V… / NEWS IN… Co je nového v revmatologii What's new in rheumatology Ladislav Šenolt, Mária Filková, Kristýna Bubová, Jakub Závada, Michal Tomčík, Jiří Vencovský, ŠimonTichý,KarelPavelka-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 397 VE ZKRATCE / IN BRIEF Rosacea: kožní nebo systémové onemocnění? Rosacea: skin disease or a systemic disorder? Štefan Alušík Hlavní téma: Angiologie Kdo léčí diabetiky v České republice? Neurologické komplikace diabetu Lze měřením arteriální tuhosti detekovat pacienty s hypertenzí se zvýšeným rizikem demence? Diferenciální diagnostika kožních krvácivých projevů Co je nového v endokrinologii ▼ vyjde v listopadu 2023 Připravujeme do Vnitřního lékařsví
ODBORNÝ GARANT prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. POŘADATEL A KONTAKT Solen, s. r. o., ve spolupráci s III. interní klinikou – nefrologickou, revmatologickou a endokrinologickou FN Olomouc Mgr. Vendula Pávková mob.: +420 777 714 679 pavkova@solen.cz REGISTRACE A PŘÍSTUP na www.vysilame.tv/interna Registrační poplatek 600 Kč Videa není nutné zhlédnout najednou, je možné se kdykoli ke sledování vrátit. Certi káty jsou generovány automaticky po zhlédnutí požadovaného času. Vzdělávací akce je pořádána dle Stavovského předpisu ČLK č. 16. Účast bude ohodnocena 12 kreditypro lékaře. ON-LINE 2023 Kongres Interní medicína pro praxi KONGRES Z POHODLÍ DOMOVA SLEDUJTE ON-LINE PROGRAM VYCHÁZÍ Z 18. KONFERENCE INTERNÍ MEDICÍNY PRO PRAXI www.vysilame.tv/interna 1. KVĚTNA – 31. ŘÍJNA 2023 Metabolické kostní choroby ve vnitřním lékařství ◼ Sekundární osteoporóza ve vnitřním lékařství – Horák P. ◼ Osteomalácie – Rosa J. ◼ Diabetes mellitus a kost – Karásek D. ◼ Osteoporóza v graviditě – Lokočová E. Endokrinologie ◼ Endokrinní orbitopatie, současné možnosti léčby – Karásek D., Schovánek J., Karhanová M. ◼ Substituční léčba hypokortikalismu – Kršek M. Novinky v interně ◼ Novinky v interně – Monhart Z. Aktuality do vaší ordinace ◼ Léčba covidu-19 v roce 2023 z pohledu rizikových pacientů – Husa P. Přednáška sponzorovaná společností P zer, spol. s r. o. ◼ Novinky v doporučeních pro léčbu chronického žilního onemocnění – Vlachovský R. ◼ Urogenitální infekce – kazuistiky II. – Emmer J. ◼ Diagnostika jaterního poškození. A kdy a proč zařadit do léčby ursodeoxycholovou kyselinu – Šmíd V. Hepatologie ◼ PBC/PSC – mysleme na tyto diagnózy – Husová L. ◼ Pacient s cirhózou v ambulanci internisty – Brůha R. ◼ Časná diagnostika a léčba chronické virové hepatitidy C. Klinický doporučený postup – Urbánek P. ◼ NAFLD v ambulanci internisty – Šmíd V. Geriatrie ◼ Úskalí polyfarmakoterapie – kazuistiky – Matějková A. Ambulantní internisté pro ambulantní internisty ◼ Návrh nových výkonů pro odbornost vnitřní lékařství – cesta z krize ambulantní interny? – Hauer T. ◼ Nejčastější nežádoucí účinky „internistické“ medikace – Monhart Z. ◼ POCT diagnostika v interních ambulancích – medicínský přínos a ekonomika – Hauer T. ◼ Optimální management pacientů s ICHS v interních ambulancích – Monhart Z. Blok mladých internistů ◼ Předoperační příprava pacienta s diabetem – Škrha J. ◼ Střípky z nefrologie aneb co se v učebnicích nepíše – Orság J. ◼ Dyslipidemie z pohledu internisty – Šatný M. ◼ Diagnostika a léčba srdečního selhání v roce 2023 – Václavík J. PARTNEŘI PROGRAM
HLAVNÍ TÉMA Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? 352 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz https://doi.org/10.36290/vnl.2023.070 Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? Irena Krčmová, Jakub Novosad Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Biologická léčba je nadějí pro těžké astmatiky a jsou očekávána další biologika ve fázích klinických zkoušek cílená na typy respiračního zánětu. Výběr biologik u pacientů s těžkým astmatem vychází z diagnostického posouzení, zda se jedná o T2-high (tj. eozinofilní, alergický či nealergický) anebo T2-low (t. j. noneozinofilní) zánětlivý endotyp/fenotyp astmatu. V klinické praxi máme dostupné tři molekuly s antieozinofilním přístupem do dráhy cytokinu 5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), molekulu zaměřenou na receptor pro IL4/13 (dupilumab), molekulu s vazbou na imunoglobulin E (omalizumab). Poslední molekulou, která vstoupila do klinické praxe, je tezepelumab blokující cytokin ze skupiny epiteliálních alarminů – thymický stromální lymfopoetin. Inhibice alarminů („upstream“ cytokinů) je novým konceptem cytokinové blokace. Studovány jsou další molekuly určené k inhibici alarminových drah, z nichž jako slibný se jeví anti‑IL33 itepekimab. Blokace epiteliálních alarminů může být i perspektivou pro astmatiky s T2-low typem zánětu, kde účinné biologikum zatím chybí. Klíčová slova: astma, biologická léčba, alarminy, cytokiny TSLP, IL-33, IL-25. Alarmins – novel targets for biological therapy Biological therapy shows promise for patients with severe asthma, and more biological drugs in clinical trial phases targeted at types of airway inflammation are expected. The choice of biologicals in patients with severe asthma is based on a diagnostic assessment of whether the inflammatory asthma endotype/phenotype is T2-high (i.e., eosinophilic, allergic, or non-allergic) or T2-low (i.e., non-eosinophilic). In clinical practice, three molecules with an anti-eosinophilic access to the cytokine 5 pathway (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), a molecule targeted at the IL4/13 receptor (dupilumab), and a molecule binding to immunoglobulin E (omalizumab) are available. The latest molecule to have been introduced in clinical practice is tezepelumab that blocks thymic stromal lymphopoietin, an epithelial alarmin cytokine. Inhibition of alarmins (upstream cytokines) is a novel concept of cytokine blockade. Other molecules intended to inhibit alarmin pathways are also being studied, among which anti‑IL33 itepekimab shows promise. Blockade of epithelial alarmins can be promising for asthma patients with the T2-low type inflammation where an effective biological drug is lacking. Key words: asthma, biological therapy, alarmins, TSLP cytokines, IL-33, IL-25. Úvod Systém péče o astmatické pacienty je v České republice na vysoké diagnostické a léčebné úrovni i v rámci srovnání s jinými státy Evropské unie. V klinické praxi v ČR je péče o astmatiky řešena v ordinacích ambulantních alergologů a pneumologů s dobrým přístupem k vyšetřovacím a terapeutickým možnostem, kooperace mezi oběma medicínskými obory se jeví jako velmi funkční. Nemocní s diagnózou těžkého bronchiálního astmatu svou náročností přesahují rámec této péče a měli by být odesíláni na specializovaná pracoviště národních center pro těžké astma (NCTA). V centrech je upřesňován fenotyp bronchiálního astmatu s možností finančně náročné biologické léčby či dalšími terapeutickými postupy. Pro respirační specialisty v ambulantní praxi je zásadní identifikovat ty těžké astmatiky, kteří by měli být včasně odesláni na specializovaná MUDr. Irena Krčmová, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové irena.krcmova@fnhk.cz Cit. zkr: Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 Článek přijat redakcí: 3. 8. 2023 Článek přijat po recenzích: 7. 9. 2023
HLAVNÍ TÉMA Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? | 353 / Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz pracoviště. Koncept diagnostiky a terapie vychází ze základního 3krokového postupu, kdy bychom si měli vždy ozřejmit uvedené body: 1. Jedná se skutečně o (těžké) astma? 2. Je dané astma eozinofilní? 3. Pokud je dané astma eozinofilní, je rozhodující příčinou stávající eozinofilie přítomnost alergie? Obecně vzato, těžké astma je to, které vyžaduje ke své kontrole středně vysoké až vysoké dávky IKS v kombinaci s LABA, ev. dalšími kortikoidy šetřícími/ad on léky (LAMA, antileukotrieny, teofyliny). U každého těžkého astmatika bychom si však měli položit otázku, zda se u něj jedná o obtížně léčitelné astma (OLA) či těžké refrakterní astma. Termín obtížně léčitelné astma je uváděn v situaci, kdy důvodem nedostatečné kontroly není závažnost vlastního choroby, ale nepoznané/ nedostatečně ovlivněné komorbidity či souběh diagnóz (obezita, GERD, ICHS, neuropatologie), trvající expozice alergenům nebo profesním noxám, kouření a/nebo hrají roli osobnostní rysy pacienta s nízkou adherencí k léčbě, popřípadě se špatnou inhalační technikou. Těžké refrakterní astma (TRA) je astma, které není kontrolováno navzdory řádnému užívání klasické farmakoterapie, tj. vysokých dávek IKS v kombinaci s LABA, ev. s dalšími léky (LAMA, antileukotrieny, teofyliny). K dosažení kontroly u těchto nemocných může přispět nasazení biologik, které se dnes snažíme jednoznačně preferovat před dlouhodobou systémovou kortikoterapií. Především díky biologické léčbě se u většiny „refrakterních“ astmatiků daří dosáhnout kontroly astmatu. Je důležité si uvědomit, kterého těžkého astmatika a v jaké fázi choroby do centra odeslat. Doporučen by měl být zejména ten pacient, jehož onemocnění se při nejlepší snaze nedaří uvést pod kontrolu maximální standardní léčbou a především v době, kdy spěje do kortikodependence. Léčba trvalou kortikoterapií je až poslední možností a jejímu nasazení by měla vždy předcházet úvaha o biologické léčbě. Pacient, u kterého proběhly dva a více pulzů systémové kortikoterapie/rok pro těžké exacerbace, je ohrožen rozvojem kortikodependence (1). Při odesílání astmatika do centra je třeba poskytnout lékařům dokumentaci základních vyšetření dle 3krokového schématu (1. funkce plic, 2. eozinofilie a 3. alergie) a vyplnit krátký dotazník (informace a kontakty viz www.tezke‑astma.cz). Podklady od ošetřujícího lékaře jsou velmi cenným zdrojem pro určení fenotypu astmatu centrovými lékaři. Pro nasazení biologické léčby je zásadní triáda tří údajů z posledních 12 měsíců: I. výsledky vyšetření eozinofilie v diferenciálním krevním obraze (vždy při exacerbaci astmatu před nasazením systémových KS a aspoň 1× ročně v klidové fázi choroby), II. dokumentování těžkých exacerbací s návštěvou zdravotnického zařízení, III. informace o ev. podávání dlouhodobé systémové kortikoterapie. V posledních dvou desetiletích dramaticky narostly studie a klinické užití biologické léčby v terapii astmatu. V České republice je díky spolupráci dvou odborností pneumologů a imunoalergologů dobrá informovanost o systému péče těžkých astmatiků. Výběr biologické léčby u pacientů s těžkým astmatem vychází z kritického posouzení, zda se jedná o T2-high (tj. eozinofilní, alergický či nealergický), anebo T2-low (tj. noneozinofilní) zánětlivý endotyp/fenotyp astmatu. T2-high fenotyp astmatu reprezentuje většinu i mezi těžkými formami, je více prozkoumán a k ovlivnění významných terčů obou jeho subtypů jsou k dispozici monoklonální protilátky. Méně častý T2-low fenotyp astmatu se jeví velmi heterogenně, je méně prozkoumán a nejsou určeny rozhodující terče pro jeho cílenou léčbu. Přidání nových molekul do léčby těžkého onemocnění vyžaduje zkušený klinický úsudek v osudu astmatika, neboť molekuly biologik se v některých účincích překrývají a rozšiřují se jejich indikace v dalších chorobách T2-high zánětu. V klinické praxi máme nyní dostupné tři molekuly se selektivním antieozinofilním přístupem do dráhy cytokinu 5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), molekulu zaměřenou na receptor pro IL4/13 (dupilumab), molekulu s vazbou na imunoglobulin E (omalizumab). V tomto roce očekáváme stanovení úhrady u slibné molekuly (tezepelumab), která blokuje thymický stromální lymfopoetin, cytokin pocházející z epiteliálních buněk a je významný v patogenezi astmatu. Astmatolog při navození terapie biologiky musí zvažovat (kromě indikačních kritérií dle SPC/podmínek úhrady) tíži/fenotyp astmatu, refrakternost vůči farmakoterapii, kortikodependenci, exacerbace a kontrolu astmatu, eozinofilii v krvi, FENO, alergické senzibilizace, komorbidity a taktéž psychosociální faktory pacienta včetně jeho adherence k léčbě. S rozšiřováním dalších indikací biologik musí specialista pronikat mezioborově do dalších diagnóz a indikovat léčbu s ohledem na možnost ovlivnění více chorob v rámci T2 zánětu. Do léčby chronické rinosinusitidy s nosní polypózou pronikly molekuly mepolizumabu, dupilumabu a omalizumabu, který je taktéž sdílen s dermatology v léčbě chronické idiopatické urtikárie (2, 3, 4). Mepolizumab jako cílená antieozinofilní terapie je úspěšný v léčebném schématu hypereozinofilního syndromu a eozinofilní granulomatózní polyangiitidy. Dupilumab je již déle než pro diagnózu těžkého T2 astmatu aplikován pro těžký průběh atopické dermatitidy, nově je dle FDA indikován pro prurigo nodularis a pro svízelnou diagnózu eozinofilní ezofagitidy. Alarminy – nové terče v léčbě AB Bronchiální astma je etiologicky heterogenní zánětlivé onemocnění a možnost zasáhnout do cytokinových kaskád biologickou léčbou skutečným obrazem personalizované medicíny. Očekávána jsou další biologika v různých fázích klinických zkoušek cílená i na jiné typy respiračního zánětu. Epitel dýchacích cest je protektivní bariérou a environmentálním senzorem. Epitelové buňky jsou první obrannou linií, která reaguje na inhalační podněty (alergeny, viry, bakterie, polutanty) prostřednictvím receptorů pro rozpoznávání vzorů exprimovaných transmembránově nebo intracelulárně. Aktivace receptorů pro rozpoznávání vzorů spouští uvolňování tzv. alarminových cytokinů IL-25, IL-33 a TSLP. Tyto alarminy jsou důležitými mediátory zánětu se široce exprimovanými receptory ve strukturních buňkách i v buňkách vrozené a adaptivní imunity. Ty vyvolávají iniciaci imunitní kaskády, udržování zánětu a vedou k dysfunkci hladkého svalstva (a tím k hyperreaktivitě dýchacích cest). Mnoho klíčových efektorových buněk v alergické a eozinofilní kaskádě jsou
HLAVNÍ TÉMA Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? 354 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz schopny taktéž produkovat cytokiny typu alarminů, čímž dále přispívají k zánětlivému onemocnění dýchacích cest T2-high typu zánětu. V současnosti vyvstává otázka, zda místo blokování prozánětlivých cytokinů či jejich receptorů pro IL4/13, IL5 či neutralizací IgE protilátek není výhodnější cílit na epiteliální alarminy („upstream“ cytokiny), jako jsou IL-33, thymický stromální lymfopoetin a IL-25 jako určité řešení heterogenity imunologické podstaty respiračního zánětu. Stávající biologika zaměřená na cytokinové cesty IL-5 a IL-4/13 dle systematických přehledů (Cochran databáze) dokladovaly zlepšení četnosti exacerbací přibližně o 60 % až 70 %, stejně tak snížení systémové kortikoidní terapie přibližně o 50 % dávky (5, 6). Stejně tak bylo dokladováno zlepšení FEV1 (usilovný výdechový objem v l/s) a ACQ (Asthma Control Questionnaire), i když na nižším stupni statistické významnosti (dle užité terapie a kromě supre-respondérů) (7, 8, 9, 10, 11). Randomizované kontrolované klinické studie dokladovaly klinický přínos v léčbě eozinofilního astmatu, pokud byla aplikací biologických protilátek blokována dráha cytokinů TSLP a IL-33. Alarminy se tak stávají novými cíli pro léčbu těžkého astmatu. Anti-TSLP terapie (tezepelumab) Thymický stromální lymfopoetin (TSLP) je klíčový epiteliální alarmin, který, zapojený do vazby antigen prezentujících buněk a vede k aktivaci tzv. „downstream“ T2 prozánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-5 a IL-13. U typu eozinofilního astmatu TSLP aktivuje dráhy zahrnující TH2 lymfocyty, bazofily a žírné buňky s nárůstem tkáňové eozinofilie. TSLP je také schopen přímo stimulovat mastocyty k produkci T2 cytokinů, přičemž mastocyty jsou schopny produkovat množství TSLP při „zesíťování“ IgE protilátek na svém buněčném povrchu (23–25). Souběžně je TSLP schopen interakce mezi epitelem dýchacích cest a imunokompetentními buňkami, které nejsou přímo zapojeny do T2 typu zánětu (24). Podílí se tedy na aktivaci T2-high typu zánětu (eozinofilního) i T2-low zánětu (neutrofilního). Z výše uvedených důvodu se jeví blokace TSLP jako klinicky žádoucí. Monoklonální protilátkou (IgG2λ) namířenou proti TSLP je tezepelumab, který se specificky váže na jeho vazebné místo a brání tak interakci s receptorem. Blokování TSLP tezepelumabem snižuje široké spektrum biomarkerů a cytokinů spojených se zánětem dýchacích cest, jedná se o eozinofily v krvi i submukóze dýchacích cest, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13 a další (13, 14, 15). Výbor pro humánní léčivé přípravky EMA v červenci 2022 doporučil ke schválení tezepelumab pro doplňkovou léčbu u dospělých a dospívajících pacientů s těžkým astmatem. Léčebný přípravek je registrován pod názvem Tezspire (AstraZeneca), v této fázi je jednáno v ČR o jeho úhradě. Ve fázi 2 b studie PATHWAY trvající 52 týdnů tezepelumab v dávce 210 mg s. c. každé 4 týdny snížil celkový počet exacerbací o 71 % (16). Signifikantní redukce exacerbací byla pozorována u pacientů s T2-high i T2-low typem zánětu (děleno dle hodnot eozinofilů v periferní krvi více než 250 nebo < 250 buněk/μl nebo FeNO < 24 nebo více než 24 ppb. Kromě toho byl účinek tezepelumabu dokladován na snížení eozinofilů, FeNO a celkového IgE ve srovnání s placebem, z čehož vyplývá široké spektrum účinku na cytokinovou dráhu IL-4 (IgE), IL-13 (FeNO) a IL-5 (eozinofily). Redukce počtu eozinofilů v periferní krvi však nebyla tak zásadní jako u anti‑IL5 biologické léčby (snížení ve výši průměrného poklesu přibližně 150 bb/μl z průměrné výchozí hodnoty 365 bb/μl). V následné 3. fázi exacerbační studie NAVIGATOR byly potvrzeny předchozí výsledky, po dobu 52 týdnů, tezepelumab 210 mg významně snížil počet exacerbací o 56 % (17, 18). Tezepelumab také přinesl signifikantní zlepšení v dalších sekundárních cílech studie včetně FEV1 (+ 130 ml) a v kvalitě života dle dotazníků. Stejně jako ve studii PATHWAY došlo ke snížení T2 biomarkrů s poklesem FeNO, AEC a celkového IgE ve srovnání s placebem. V „post hoc“ analýze bylo dokladováno, že redukce exacerbací byla ve větší míře Obr. 1. Přehledové schéma účinku alarminů a regulace T2-high cytokinů (12)
HLAVNÍ TÉMA Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? | 355 / Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz snížena u pacientů s vyšší výchozí hodnotou eozinofilů a FENO, resp. s více vyjádřeným T2 zánětem. Obecně lze říci, že skupina astmatiků s nízkými projevy T2 zánětu projevovala značnou heterogenitu v klinické odpovědi ve srovnání s více homogenní odezvou ve skupině pacientů s vyššími markery T2 zánětu. Jinými slovy lékaři mohou očekávat předvídatelnější odpověď na tezepelumab u jedinců s více vyjádřeným typem T2-high astmatu (AEC, FeNO), hodnota celkového IgE se dle statistických analýz nejeví jako určující determinanta. Uvedené výsledky z 2. a 3. fáze studií společně dokumentují, že blokování „upstream“ alarminu TSLP pomocí tezepelumabu způsobuje klinicky významné zlepšení kontroly astmatu u pacientů s vysokým typem T2-high astmatu (počet exacerbací, FEV1, ACQ). Nicméně i přes variabilní odezvu u astmatiků s typem zánětu T2-low lze konstatovat, že tezepelumab je prvním biologikem s klinickou odezvou. Tito pacienti jsou terapeuticky obtížně řešitelní a zatím nemáme vhodné biomarkery pro tento typ zánětu, které by byly nápomocné v predikci efektivity léčby tezepelumabem u uvedené skupiny pacientů (19, 20). Předběžná data ze studie SOURCE (3. fáze, NCT03406078) je zatím obtížné hodnotit. Do studie byli zařazeni těžcí astmatici na léčbě systémovou kortikoterapií. Subkutánní aplikace tezepelumabu 210 mg à 4 týdny po dobu 48 týdnů prokázala z hlediska výsledků určité zklamání, pokud se jedná o celkově nevýznamné snížení počtu exacerbací o 22 %, ač došlo k signifikantnímu nárůstu v FEV1 a v dotazníku ACQ. Jsou diskutovány určité faktory. Předpokládá se, že má‑li biologický přípravek snižovat systémové kortikosteroidy, musí účinně regulovat systémový kompartment cirkulujících eozinofilů (viz biologika anti‑IL 5/R), popř. bránit eozinofilům v úniku z cévního kompartmentu (biologikum anti‑IL-4/13). Tezepelumab snižuje chemotaxi v respirační sliznici a redukuje cytokinovou aktivitu IL-13 se snížením FeNO obdobným způsobem jako dupilumab, ale suprese eozinofilů je nižší ve srovnání s biologiky anti‑IL-5/R. Při hodnocených datech se jeví, že tezepelumab i dupilumab poskytují obdobné klinické účinky na kontrolu astmatu, jako je počet exacerbací AB, ACQ a zlepšené plicní funkce jako FEV1. Další součástí fenotypu astmatického zánětu je přítomnost hyperreaktivity dýchacích cest. IL-13 je uváděn jako klíčový cytokin v navození bronchiální hyperreaktivity. V randomizované studii CASCADE 2. fáze bylo prokázáno signifikantní zvýšení dávky mannitolu nutného k vyvolání bronchiální hyperreaktivity ve srovnání s placebem, stejně jako významné snížení eozinofilů v bioptických vzorcích dýchacích cest (21). Zajímavou terapeutickou otázkou je, zda lokálně působící inhalační anti‑TSLP by dokázal být stejně účinný jako systémově aplikovaný tezepelumab nebo mít efekt na malé dýchací cesty. Inhalační aplikace s látkou anti‑TSLP CSJ117 po dobu 12 týdnů u lehkých astmatiků prokázala snížení bronchokonstrikce navozené alergenem, redukci eozinofilů ve sputu a hodnot FeNO ve srovnání s placebem (22). Možná se jedná o nadějnou cestu. Tezepelumab je tedy jedinečný mezi aktuálně dostupnými biologiky v tom smyslu, že významně potlačuje všechny 3 biomarkery T2-high zánětu (AEC, celkové IgE, FeNO), stejně tak jako snižuje bronchiální hyperreaktivitu. Dle studií by mohl mít obdobnou účinnost jako dupilumab z hlediska blokády IL-4/13 prostřednictvím suprese FeNO a IgE, ale taktéž částečně potlačující krevní eozinofily přídavným působením blokády IL-5 (23). Další studie s podnětnými cíli jsou nyní v přípravě či již probíhají – jsou očekávány výsledky studií WAYFINDER a SUNRISE (vliv na redukci systémových kortikosteroidů u těžkých astmatiků). Probíhají studie REVERT (reverze remodelace dýchacích cest u astmatu), INCEPTION (chronická urtikárie), CROSSING (eozinofilní ezofagitida), COURSE (CHOPN) (13). Anti-IL-33 terapie (itepekimab) IL-33 je produkovaný především fibroblasty a epiteliálními a endoteliálními buňkami plic, pokožky a gastrointestinálního traktu. Je ligandem pro ST2 receptor (někdy také označovaný jako receptor IL-1RL1), který je hojně exprimován na buňkách vrozené imunity (eozinofily, bazofily, mastocyty, makrofágy a ILC2) a na TH2 buňkách. Naopak není exprimován na TH1 a regulačních T‑lymfocytech. Zvýšené hladiny IL-33 messenger RNA produkované buňkami hladkého svalstva dýchacích cest jsou detekovány ve vyšší míře z biopsií astmatiků ve srovnání s kontrolními subjekty. IL-33 spolu s IL-5 podporuje tvorbu, aktivaci a přežití eozinofilů, a tím hraje klíčovou roli u astmatu s T2-high typem zánětu, navíc může pro TH2 lymfocyty sloužit jako chemoatraktant (24, 25). Randomizovaná studie 2. fáze byla srovnávací – byla podávána anti ‑IL-33 monoklonální protilátka itepekimab při subkutánní dávce 300 mg každé 2 týdny samostatně, dupilumab 300 mg podávaný samostatně, itepekimab a dupilumab podávaný jako kombinovaná terapie nebo placebo. Hodnoceny byly parametry u astmatiků na udržovacích dávkách IKS/LABA s redukcí terapie – vysazení LABA bylo provedeno ve 4. týdnu, dávky IKS byly snižovány postupně od 6. týdne. Pro primární výsledek ztráty kontroly nad astmatem po 12 týdnech byl itepekimab spojen v 58 % a dupilumabem s 67 % ve srovnání s placebem (26). Je zajímavé, že kombinace itepekimabu a dupilumabu neprokázaly výsledky lepší než kterýkoli z léků samostatně. Pro sekundární koncové body průměrné zlepšení FEV1 o 0,14 l byly pozorovány u samotného itepekimabu a 0,16 l se samotným dupilumabem, které byly oba signifikantní ve srovnání s placebem, ale kombinace nebyla lepší než placebo. AEC byl zvýšen ve skupině se samotným dupilumabem, ale nikoli v kombinaci nebo samotným itepekimabem, což naznačuje, že itepekimab blokuje „downstream“ signalizaci IL-5. Samotný itepekimab snižoval FeNO a IgE ve srovnání s placebem navozujícím přerušení signalizace IL-13 nebo IL-4, i když ne ve stejné míře jako kombinace obou biologik. U pacientů s AEC < 300 buněk/μl nebyl pozorován žádný významný vliv na kontrolu astmatu nebo FEV1 s kteroukoli z aplikovaných látek, což by mohlo naznačovat, že itepekimab nemá zásadní vliv na onemocnění s nízkým T2 typem zánětu. Pojetí studie bylo unikátní, neboť se zatím jedná o jedinou publikovanou randomizovanou studii s kombinací biologik. Anti-IL-25 terapie (brodalumab) IL-25, také známý jako IL-17E, je produkován bronchiálními epiteliálními buňkami a aktivuje TH2 buňky, bazofily, eozinofily a mastocyty, čímž udržuje zánětlivou odpověď T2 typu ve sliznici astmatika. TH17 buňky převážně uplatňují svůj účinek produkcí široké cytokinové rodiny IL-17
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=