Vnitřní lékařství 2022 ROČNÍK 68 8 ISSN 0042-773X (print) / ISSN 1801-7592 (on-line) ČASOPIS ČESKÉ INTERNISTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKEJ INTERNISTICKEJ SPOLOČNOSTI Indexováno v: EMBASE.Excerpta Medica | SCOPUS | MEDLINE | Index Medicus | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaca | Index Copernicus International | Chemical Abstracts | INIS Atomindex HLAVNÍ TÉMA: HEMATOLOGIE Současné možnosti zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin Dnešní pohled na dědičné trombofilie Venózní tromboembolismus u antifosfolipidového syndromu Vybrané závažné „hematologické“ syndromy u dospělých pacientů v intenzivní péči Vývoj léčby žilní trombózy od pijavic k mechanické trombektomii PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Tradiční a nové biomarkery kongesce u srdečního selhání Alergenová imunoterapie v léčbě alergického eozinofilního astmatu Plicní střádání Porucha kognitivních funkcí a hrozba pandemie demence aneb cesta hypertoniků k nesoběstačnosti VE ZKRATCE Antitrombotická léčba a digestivní endoskopie KOMENTÁŘ Jak dobře jsme léčili hypertenzi v posledních 25 letech? Spojili jsme sí ly Interní medicína pro praxi a Vnitřní lékařství pod jednou hlavičkou www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Obsahuje i E VERZI
500 mg monohydrát solné soli metamizolu VÍTĚZ PROTI BOLESTI ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: Novalgin 500 mg/ml injekční roztok, Novalgin 500 mg potahované tablety. Léčivá látka: metamizolum natricum monohydricum 500 mg v 1 ml inj. roztoku nebo v 1 potah. tbl. Indikace: Silná akutní nebo chronická bolest. Horečka nereflektující na jinou léčbu. Dávkování a způsob podání: Je nezbytné zvolit nejnižší dávku, která dostačuje ke kontrole bolesti a horečky. P.o. podání obvykle dostačuje k dosažení uspokojivé analgezie. Je nutné vzít v úvahu, že parenterální podání je spojeno s vysokým rizikem anafylaktických/ anafylaktoidních reakcí. Dospělí a mladiství od 15 let (> 53 kg) mohou jednorázově užít až 1 000 mg metamizolu až 4x denně v intervalech 6–8 hodin; i.v. podání - jednotlivá dávka 1-5 ml, max. denní dávka 10 ml. Mladiství 46–53 kg (13-14 let): i.v. a i.m podání - jednotlivá dávka 0,8–1,8 ml, max. denní dávka 3,2-7,2 ml. Děti 31-45 kg (10-12 let): i.v. a i.m podání - jednotlivá dávka 0,5–1,4 ml, max. denní dávka 2,0-5,6 ml. Děti 24-30 kg (7-9 let): i.v. a i.m podání - jednotlivá dávka 0,4-1 ml, max. denní dávka 1,6-4,0 ml. Děti 16-23 kg (4-6 let): i.v. a i.m podání - jednotlivá dávka 0,3 -0,8 ml, max. denní dávka 1,2-3,2 ml. Děti 9–15 kg (1-3 roky): i.v. a i.m podání - jednotlivá dávka 0,2–0,5 ml, max. denní dávka 0,8-2,0 ml. Kojenci 5-8 kg (3-11 měsíců): i.v. a i.m. podání - jednotlivá dávka 0,1–0,2 ml, max. denní dávka: 0,4-0,8 ml. Porucha funkce jater a ledvin: Vzhledem k tomu, že při poruše funkce ledvin nebo jater je míra eliminace snížena, je třeba se vyhnout opakovaným vys. dávkám. Při krátkodobém užívání není třeba snížit dávku. U starších pac. a pac. v celkově špatném zdrav. stavu nutno počítat s možným zhoršením funkcí ledvin a jater. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím vody. Pediatrická populace: Novalgin tablety se nedoporučuje podávat dětem < 15 let vzhledem k danému množství 500 mg metamizolu obsaženého v 1 tbl. Parent. podání je spojeno s vyšším rizikem anafylakticko/anafylaktoidních reakcí, je nezbytné zajistit, aby pac. zůstal ležet a byl pod přísným lék. dohledem. Metamizol nesmí být podán parenterálně pac. s hypotenzí nebo hemodynamicky nestabilním. Kontraindikace: Alergie na metamizol nebo jiné pyrazolony nebo pyrazolidiny (i s anamnézou agranulocytózy po podání některé z těchto látek), porucha funkce kostní dřeně nebo porucha hematopoézy, analgetické astma nebo analgetická intolerance typu urtikarie-angioedém, tj. pac. se známým vznikem bronchospasmu nebo jiných anafylaktoidních reakcí po podání salicylátů, paracetamolu nebo jiných nenarkotických analgetik, alergie na kteroukoliv pomoc. látku přípravku, akut. intermitentní hepatická porfyrie, vrozený defekt glukózo-6-fosfát dehydrogenázy, třetí trimestr těhotenství. Zvláštní upozornění: V případě neutropenie a pancytopenie musí být léčba metamizolem ihned ukončena a musí být monitorován kompletní krevní obraz, dokud se neupraví. Okamžitě vyhledat lékaře, pokud se během léčby objeví příznaky svědčící o poruchách krve (např. slabost, infekce, horečka, vznik modřin, krvácení, bledost). Opatrnost u astmat. nebo atop. pac., pac. s urtikarií, přecitlivělostí na alkohol, na barviva a konzervační látky (možný výskyt anafylakt. šoku). Byly hlášeny závaž. kožní nežád. účinky(SCARS), vč. Stevensova-Johnsonova sy. (SJS), tox. epidermální nekrolýzy (TEN) a polékové reakce s eozinofilií a systém. příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující či fatální. Objeví-li se příznaky SJS, TEN či DRESS, léčbu okamžitě ukončit a již nikdy znovu nezahajovat. Podání metamizolu může vyvolat izolované hypotenzní reakce (zřejmě závisící na dávce a pravděpodobněji po parenterálním podání). Pokud je absolutně nezbytné vyhnout se snížení tlaku krve, smí se metamizol podávat pouze za přísného sledování oběh. funkcí. U pac. s poškozením ledvin nebo jater je doporučeno vyhnout se vys. dávkám metamizolu, protože je u těchto pac. sníženo jeho vylučování. Byly hlášeny případy akut. hepatitidy převážně hepatocelulárního charakteru s nástupem za několik dnů až několik měsíců po zahájení léčby. Metamizol nesmí být znovu nasazen pac. s epizodou poškození jater během léčby metamizolem, u nichž nebyla nalezena jiná příčina poškození jater. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Metamizol může indukovat metabolizující enzymy včetně CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s bupropionem, efavirenzem, metadonem, valproátem, cyklosporinem, takrolimem nebo sertralinem může způsobit snížení plazm. koncentrací těchto léků s možným snížením klin. účinnosti. Přidáním k metotrexátu se může zvýšit hematotoxicita metotrexátu (především u starších pacientů), ne podávat tuto kombinaci. Současné podání metamizolu a kys. acetylsalicylové může snížit účinnost na agregaci krev. destiček. Možná interference s výsledky některých lab. testů. Těhotenství a kojení: Metamizol prochází placentární bariérou. Užívání metamizolu se během 1. a 2. trimestru nedoporučuje. Použití během 3. trimestru je kontraindikováno. Je nezbytné vyhnout se zejm. opakovanému použití metamizolu během kojení. V případě jednorázového podání se doporučuje, aby matky shromažďovaly a likvidovaly mateřské mléko 48 h po podání dávky. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: V doporučených dávkách nemá metamizol vliv na schopnost reagovat a soustředit se. Nežádoucí účinky (zpravidla vzácné nebo jejich frekvenci z dostupných údajů nelze určit): Aplast. anemie, agranulocytóza, pancytopenie, anafylaktický šok, anafylaktické/anafylaktoidní reakce, Kounisův sy., izolované hypotenzní reakce, vyrážka, fix. lékový exantém, SJS nebo Lyellův sy., DRESS, zhoršení ledvinové nedostatečnosti (velmi vzácně akut. selhání ledvin, intersticiální nefritida), bolest a lokální reakce (někdy zahrnující i flebitidu). Předávkování: Projevuje se těmito příznaky: nausea, zvracení, abdominální bolesti, zhoršení funkce ledvin/akut. selhání ledvin a vzácněji centrálně nervové příznaky (závrať, somnolence, kóma, křeče) a pokles tlaku krve (někdy progredující do šoku), také srdeční arytmie. Specif. antidotum neexistuje, pro omezení systém. absorpce lze použít výplach žaludku nebo aktivní uhlí. Hlavní metabolit metamizolu může být odstraněn hemodialýzou, hemofiltrací, hemoperfuzí nebo plazmat. filtrací. Podmínky uchovávání: Novalgin inj. roztok - přípravek nevyžaduje žádné zvlášt. podmínky uchovávání, Novalgin tablety - uchovávat při teplotě do 25 °C. Druh obalu a obsah balení: Novalgin inj. roztok - ampulky z hnědého skla, vložka z plastické hmoty, krabička; velikost balení 5x5 ml, 10x2 ml; Novalgin tablety - Al/PVC blistr, krabička; velikost balení 20, 50 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Opella Healthcare Czech s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika. Registrační čísla: injekce 07/448/00-C, tablety: 07/447/00-C. Datum poslední revize textu: 21. 3. 2022. Výdej: Novalgin 500 mg/ml inj. roztok a Novalgin 500 mg potah. tbl. je vázán na lékař. předpis. Novalgin inj. roztok balení 5x5 ml je plně hrazen, balení 10x2 ml je částečně hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění, Novalgin tbl. není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Určeno pro odbornou veřejnost. MAT-CZ-2200208 - 2.0 - 04/2022 Evropská 846/176a 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: (+420) 233 086 111 E-mail: cz-info@sanofi.com www.sanofi.cz
EDITORIAL Hlavní téma – Hematologie | 483 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Hlavní téma – Hematologie V předloženém vydání časopisu Vnitřního lékařství se dostalo příležitosti prezentovat některé hematologické problémové okruhy, které byly sestaveny do pětice sdělení, jež by měla přiblížit, kam se dnes hematologie také ubírá. Hematologie, podobně jako i mnohé další obory, řeší klinické a laboratorní aspekty přesahující rámec vlastní specializace. Dalo by se nadneseně říci, že je to pochopitelné u oboru zabývajícího se krví. Celý soubor obsahuje práce, jejichž pojítkem je klinický problém trombózy, a jejich autory jsou významní čeští odborníci, kteří se opírají o vlastní bohaté zkušenosti. Jednotlivé zde publikované příspěvky by měly přispět k prohloubení rozhledu především ve významném klinickém fenoménu trombózy, ale, jak bude patrno, nejen v ní. A nyní stručná charakteristika jednotlivých příspěvků. Dnešní pohled na dědičné trombofilie přináší nejnovější poznatky, které se dotýkají detekce vrozeného sklonu k trombóze, jeho významu, tíže a odrazu v klinickém obraze. Velmi významná je kapitola o nejmodernějších genetických možnostech a závěrech vyplývajících z dosavadních studií a jejich hodnocení za pomoci matematických výpočtů. Kromě genetických predispozic do nich mohou být zahrnuty i získané dispozice. V souvislosti se studiem polymorfismů jsou do hodnocení zahrnuty i nové polymorfismy (fibrinogen gama a FXI), které při zahrnutí do hodnoceného spektra mohou odhalovat i ty jedince, u nichž by dispozice odhalena být nemusela. Tak jako ve všech případech nových odhalení je však nezbytná opatrnost při jejich využívání v klinické praxi. Vývoj léčby žilní trombózy od pijavic k mechanické trombektomii poskytuje souhrnný přehled možností léčby žilní trombózy od konzervativních postupů po invazivní zákroky, které v medicíně zaznamenávají značnou progresi. Jejich účinnost je rychlá, předchází většímu poškození cévního systému a chronickým změnám se svými mnohdy trvalými komplikacemi. Mnohá pracoviště disponují arzenálem, který umožňuje tyto výkony provádět, ale je třeba vědět o těchto alternativách, protože k jejich úspěšnému výsledku přispívá co nejvčasnější převzetí péče specializovaným pracovištěm. Venózní tromboembolismus u antifosfolipidového syndromu poskytuje podrobnosti týkající se významné symptomatologie syndromu, který sám prolíná řadou oborů. Jedná se o diagnosticky ne zcela jednoduchou entitu a již samotnou exaktní diagnózu mohou stanovovat jen specializovaná pracoviště. Léčba onemocnění předpokládá detailní znalosti konkrétního případu a opírá se o současná doporučení, která se vybrušují dle nových poznatků. K léčbě se využívají jak klasické, tak i nové způsoby léčby, studují se její perspektivy a akcentuje se komplexní péče řady oborů od diagnostiky po terapii. Antitrombotická léčba a digestivní endoskopie je z hlediska antitrombotické medikace specifickou kapitolou, zvláště u perorálně podávaných léků. Gastrointestinální trakt patří k nejčastějším lokalitám krvácivých projevů antitrombotické léčby, a proto je nezbytné zachovávat zásady, které zohledňují jak nebezpečí krvácení, tak i hrozbu trombotické události, kterou má právě podávaná antitrombotická léčba/prevence řešit. Eufemisticky, i když samozřejmě dosti nadneseně, řečeno – obáváme se spíše trombotických než krvácivých komplikací a vždy je nutná úzká a takříkajíc kontinuální spolupráce. Nejzávažnější „hematologické“ syndromy dospělých pacientů v intenzivní péči se zabývají hemofagocytárním syndromem, difuzní alveolární hemoragií, katastrofickým antifosfolipidovým syndromem a trombotickými mikroangoipatiemi. Tyto syndromy spojuje zřídkavý výskyt, a tím i méně naléhavá výzva na ně pomyslet, ne zcela jednoduchá diagnostika se stále ne zcela úspěšnou léčbou. Na druhou stranu jsou k dispozici nové metody diagnostiky, nové léky či léčebné postupy, které umožňují významně lepší ovlivnění průběhu zmíněných patologických stavů. Nepřekvapí proto, že cílem tohoto sdělení je zvýšení povědomí o jejich výskytu a nastínění základních kroků diagnostiky a léčby. Navíc jsou i tato onemocnění příkladem mezioborové, tentokrát především intenzivní péče. Předložených pět prezentací ukazuje, kam řešení problematiky krevního srážení, ale vůbec hematologie v mezioborovém pojetí pokročilo a jak je mezioborová spolupráce stále důležitější. To je koneckonců premisa, která je základním dogmatem České společnosti pro trombózu a hemostázu (ČSTH), v jejíž garanci byl soubor příspěvků připraven. Doufáme, že citované články vzbudí zaslouženou pozornost a zájem o další prohlubování již i tak široce probíhající spolupráce a že se stanou námětem pro další práci, studie i náměty k vědecko-výzkumným aktivitám. prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
484 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH Obsah EDITORIAL / EDITORIAL Hlavní téma – Hematologie Main topic – Hematology - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 483 HLAVNÍ TÉMA: HEMATOLOGIE / MAIN TOPIC: HEMATOLOGY Dnešní pohled na dědičné trombofilie Today's view of hereditary thrombophilia Jan Kvasnička, Zuzana Kovářová‑Kudrnová, Zuzana Zenáhlíková, Radka Brzežková, Sylvie Šťastná, Petra Bobčíková, Tomáš Kvasnička - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 488 Venózní tromboembolismus u antifosfolipidového syndromu Venous thromboembolism in antiphosholipid syndrome Alena Buliková, Miroslav Penka - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 493 Vybrané závažné „hematologické“ syndromy u dospělých pacientů v intenzivní péči Selected severe „haematological“ syndromes in adult intensive care patients Jaromír Gumulec, Ivo Demel, Klára Lančová, Eva Drbohlavová, Alicia Piegzová, Zdeněk Kořístek, Milan Navrátil, Vladimír Černý 498 Vývoj léčby žilní trombózy od pijavic k mechanické trombektomii Evolution of deep vein thrombosis treatment from leeches to mechanical thrombectomy Jan Raupach, Jan Mašek, Vendelín Chovanec, Radovan Malý - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 508 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Tradiční a nové biomarkery kongesce u srdečního selhání Traditional and new biomarkers of congestion in heart failure Táňa Andreasová, Filip Málek - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 514 Alergenová imunoterapie v léčbě alergického eozinofilního astmatu Allergen immunotherapy in treating allergic eosinophilic asthma Irena Krčmová, Jakub Novosad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 517 Plicní střádání Pulmonary storage Martina Šterclová - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 525 Porucha kognitivních funkcí a hrozba pandemie demence aneb cesta hypertoniků k nesoběstačnosti Cognitive impairment and the threat of dementia pandemic or the journey of hypertensive patients to self-care deficit Peter Wohlfahrt - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 532 Sklerotizace cystických uzlů štítné žlázy absolutním alkoholem v České republice Ethanol ablation of recurrent symptomatic thyroid cystic nodules in the Czech Republic Hana Munteanu, Milan Halenka Liddleův syndrom Liddle syndrome Štěpán Mareš, Jan Filipovský článek v e-verzi
REGISTRAČNÍ POPLATEK při registraci do 30. 11. 2022: 600 Kč při registraci od 1. 12. 2022: 800 Kč na místě: 1 000 Kč Předplatitelé časopisů Vnitřní lékařství a Medicína pro praxi na rok 2023 mají nárok na 50% slevu z registračního poplatku. Vše podstatné najdete na webu: www.diabetologiepropraxi.cz Účast bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání dle Stavovského předpisu č. 16 ČLK ohodnocena 6 kredity pro lékaře. ODBORNÝ GARANT prof. MUDr. David Karásek, Ph.D. POŘADATEL SOLEN, s. r. o., ve spolupráci se III. interní klinikou – nefrologickou, revmatologickou a endokrinologickou FN Olomouc AKCE SE USKUTEČNÍ prezenčně v Hotelu Flora Olomouc Diabetologové, pozor! Na konec ledna pro vás chystáme úplně novou vzdělávací akci. Protože víme, že diabetes mellitus je komplexní onemocnění, podíváme se na něj z mezioborového pohledu. A i když se kongres uskuteční v Olomouci, nepůjde o typicky lokální akci – přednášet budou vynikající odborníci z různých pracovišť po celé České republice. Nezapomeňte si tedy v diáři poznačit datum 26. 1. a včas se zaregistrovat. Těšíme se na vás. diabetologie pro praxi 26. 1. 2023 HOTEL FLORA, OLOMOUC 1. TEMATICKÉ BLOKY DIABETES MELLITUS ... a kardiologie – prof. MUDr. David Karásek, Ph.D. ... a jaterní poškození – prof. MUDr. Petr Husa, CSc. ... a uro-gynekologická problematika – doc. MUDr. Taťána Šrámková, CSc. ... jako psychosomatický problém – prof. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D. DISKUZNÍ PANEL Obezita (mezioborová diskuze) – doc. MUDr. Ľubica Cibičková, Ph.D.
diabetologie pro praxi 26. 1. 2023 HOTEL FLORA, OLOMOUC 1. ODBORNÝ PROGRAM 9.00–9.05 Zahájení kongresu 9.05–10.15 Diabetes mellitus a kardiologie prof. MUDr. David Karásek, Ph.D. ◼ Diabetes a kardiovaskulární riziko – Karásek D. ◼ Nukleární zobrazování u diabetických pacientů – Kamínek M. ◼ Diabetes a sport – Rušavý Z. 10.15–10.45 Diabetes mellitus a jaterní poškození prof. MUDr. Petr Husa, CSc. 10.45–11.05 Přestávka 11.05–12.15 Diabetes mellitus a uro-gynekologická problematika doc. MUDr. Taťána Šrámková, CSc. ◼ Diabetik v urologické ambulanci – Hartman I. ◼ Diabetes a těhotenství – Šinská A. ◼ Diabetik z pohledu androloga – Šrámková T. 12.15–12.45 Poruchy absorpce tyroxinu u diabetiků a možnosti jejich řešení MUDr. Michal Krčma, Ph.D. (přednáška sponzorovaná společností IBSA) 12.45–13.30 Polední přestávka 13.30–14.40 Diabetes mellitus jako psychosomatický problém prof. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D. ◼ Dopad diabetu na psychiku – Štechová K. ◼ Dopad psychiky na diabetes – Krollová P. ◼ Jak diabetologům pomáhá spolupráce s psychologem – Maková T. 14.40–15.10 Název přednášky bude doplněn (přednáška sponzorovaná společností PharmaSwiss Czech Republic) 15.10–15.30 Přestávka 15.30–17.00 DISKUZNÍ PANEL Obezita (mezioborová diskuze) doc. MUDr. Ľubica Cibičková, Ph.D. ◼ Proč se pacientům nedaří redukovat hmotnost – Cibičková Ľ. ◼ Nízkosacharidová strava – Dohnal R. ◼ Poruchy dýchání ve spánku u obézních pacientů – Genzor S. ◼ Spektrum bariatrických operací – Dočkal J. Aktuální program sledujte na www.diabetologiepropraxi.cz HLAVNÍ PARTNER
| 487 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz OBSAH PŮVODNÍ PRÁCE/ ORIGINAL ARTICLE Jak přesvědčit pacienta odmítajícího kolonoskopické vyšetření – kvalitativní studie How to convince a patient refusing colonoscopy – a qualitative study Jan Brož, Timea Debnárová, Svatava Krejčová, Alexandra Romanová, Jana Urbanová, Lucie Samková, Barbora Pelechová, Barbora Prýmková, Ondřej Hloch, Pavlína Krollová, Ludmila Brunerová, Veronika Vejtasová, Anna Frühaufová, Juraj Michalec, Iva Hoffmanová, Dita Pichlerová, Jan Šťovíček, Radan Keil VE ZKRATCE / IN BRIEF Antitrombotická léčba a digestivní endoskopie Antithrombotic therapy and digestive endoscopy Jiří Cyrany, Radovan Malý, Stanislav Rejchrt, Ilja Tachecí - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 538 KOMENTÁŘ / COMMENTARY Jak dobře jsme léčili hypertenzi v posledních 25 letech? How well have we treated hypertension in the last 25 years? Arian Taniwall, Jan Brož, Barbora Prýmková, Lucie Samková, Veronika Vejtasová, Michala Lustigová, Ludmila Brunerová, Jana Urbanová - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 545 KAZUISTIKY / CASE REPORTS Vzácná příčina obstrukčního ikteru u mladého pacienta Rare cause of obstructive icterus in a young patient Marie Kundratová DIFERENCIÁLNĚ–DIAGNOSTICKÉ OKÉNKO ANEB NA CO SE VÁS MOHOU ZEPTAT U ATESTACE / DIFFERENTIAL DIAGNOSIS COLUMN OR WHAT YOU CAN BE ASKED AT A POSTGRADUATE CERTIFICATION EXAM Diferenciální diagnostika hyponatremie a hypernatremie Differential diagnosis of hyponatremia and hypernatremia Otakar Pšenička, Jarmila Křížová INFORMACE / INFORMATION Životní jubileum prof. MUDr. Miroslava Součka, CSc. Jiří Vítovec 70 let prof. MUDr. Štěpána Svačiny, DrSc., MBA Jan Škrha Zemřel profesor MUDr. Zbyněk Píša, CSc. Michael Aschermann
HLAVNÍ TÉMA Dnešní pohled na dědičné trombofilie 488 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz https://doi.org/10.36290/vnl.2022.105 Dnešní pohled na dědičné trombofilie Jan Kvasnička1,2, Zuzana Kovářová‑Kudrnová1, Zuzana Zenáhlíková1, Radka Brzežková1, Sylvie Šťastná1, Petra Bobčíková1, Tomáš Kvasnička1 1Trombotické centrum Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, Praha 21. interní klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Žilní tromboembolismus (ŽTE) představuje stále závažný medicínský problém s neklesajícím výskytem nových případů i přes prováděnou profylaxi v rizikových situacích. Jedná se o multifaktoriální onemocnění, na kterém se výrazně podílí i dědičná složka. Cílem stávajícího výzkumu je vyhledávání nových polymorfismů, které se mimo klasických trombofilií (deficitu přirozených inhibitorů koagulace a mutací FVL a FII protrombinu) podílejí na trombogenezi. V článku je podán přehled o výsledcích již provedených celogenomových asociačních studií ŽTE a jejich použití pro výpočet tzv. polygenního skóre rizika, které by po standardizaci metody mohlo být používáno pro individualizovanou prevenci ŽTE. Klíčová slova: žilní tromboembolismus, trombofilie, celogenomové asociační studie, polygenní skóre rizika, individualizovaná prevence. Today's view of hereditary thrombophilia Venous thromboembolism (VTE) is still a serious medical problem with the non-decreasing incidence of new cases despite prophylaxis in risky situations. It is a multifactorial disease, in which the hereditary component is also significantly involved. The aim of the current research is to search for new polymorphisms that are involved in thrombogenesis in addition to classical thrombophilia (deficiency of natural coagulation inhibitors and FVL and FII prothrombin mutations). The article provides an overview of the results of already performed genome-wide association studies of VTE and their use for the calculation of the so-called polygenic risk score, which could be used for individualized prevention of VTE after standardization of the method. Key words: venous thromboembolism, thrombophilia, genome‑wide association studies, polygenic risk score, individualized prevention. Úvod Přibližně 500 000 lidí každoročně v Evropě umírá na komplikace žilního tromboembolismu (ŽTE), a to navzdory skutečnosti, že této poruše lze zabránit vhodnou profylaxí. Výskyt ŽTE je stále poměrně vysoký, se 148 případy žilní trombózy a 95 případy plicní embolie na 100 000 jedinců, které se vyskytují každý rok (1). Je to 3. nejvíce se vyskytující onemocnění cévního systému a nejčastější příčiny smrti (2). Incidence nových případů žilního tromboembolismu (TEN) je asi 0,75–2,69, ale u starších osob (≥ 70 let) již 2–7 na 1000 obyvatel za 1 rok (3). Celoživotní riziko ŽTE je také poměrně vysoké (4) a odhaduje se, že v průběhu života postihne v různých formách své manifestace až 9 % populace (5). Přes publikovaná doporučení k profylaxi ŽTE a jejich provádění se však zatím incidence ŽTE významně nezměnila. Souvisí to pravděpodobně se zvyšováním výskytu obezity, rakoviny a se stárnutím populace (6). Uvedená data o incidenci ŽTE však ještě určitě změní k horšímu současná celosvětová epidemie virovou infekcí SARS‑CoV-2, s vysokým počtem komplikací ŽTE u hospitalizovaných nemocných osob. Jejich výskyt zde neovlivnila ani používaná vakcinace. Zjištěné 90denní absolutní riziko žilní tromboembolie bylo 9,5 % (95 % CI, 9,2 %–9,7 %) u pacientů s covidem-19 před dostupností vakcíny a 10,9 % (95 % CI,10,6 % –11,1 %) v době dostupnosti vakcíny, tedy stejné (7). ŽTE byla u nemocných s covidem-19 také spojená až s 23%mortalitou (8). Průběh ŽTE však není stacionární a její dynamiku nemusí ovlivnit ani podaná antikoagulační terapie. Po akutní žilní trombóze dochází KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc, kvasnicka.jan@vfn.cz Trombotické centrum, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN Praha U Nemocnice 499/2, 128 08 Praha 2 Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 Článek přijat redakcí: 22. 9. 2022 Článek přijat po recenzích: 17. 10. 2022
HLAVNÍ TÉMA Dnešní pohled na dědičné trombofilie | 489 / Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz u mnoha pacientů k tzv. potrombotickému syndromu, který se klinicky projevuje různým stupněm chronické žilní nedostatečnosti. Její hlavní příčinou je kombinace přetrvávající žilní obstrukce a insuficience žilních chlopní. Nejzávažnější komplikací akutního stadia žilní trombózy je však plicní embolizace. Její udávaná incidence je přibližně 100 na 100 000 obyvatel za rok. Symptomatických nefatálních plicních embolizací se vyskytuje přibližně 20 na 100000 obyvatel/rok. Fatální embolizace, které byly prokázány při sekci, jsou uváděny v počtu 5 případů na 100 000 osob. Další velmi závažnou komplikací proběhlé embolizace do plicního řečiště je tzv. chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH), ke které dochází s určitým časovým odstupem u 2–4 % pacientů postižených akutní plicní embolií. Udávaná incidence CTEPH v populaci je asi 2–6 případů a prevalence 26–38 případů na milion obyvatel za rok. Bez léčby je prognóza CTEPH závažná, kdy podle historických údajů dosahuje po 5 letech úmrtnosti až v 70–90 % (9–11). Ke komplikacím plicní embolzace se nyní ještě řadí tzv. postpulmonální syndrom, projevující se po skončení antikoagulační léčby jako nová, nebo progresivní dyspnoe a intolerance fyzické zátěže během cvičení. Není vyloučeno, že za perzistenci trombotických reziduí v plicních cévách zde opět odpovídá opakovaná, klinicky němá trombotická embolizace (12). Po prvé epizodě ŽTE dochází totiž až v 31 % k jejímu opakování (13). Po skončení antikoagulační léčby se pak vyšší počet rekurencí pozoruje po tzv. nevyprovokovaných ŽTE (14), což zde vede k tendenci prodlužovat antikoagulační léčbu (15). Důvodem je i zvýšení mortality (až o 34 %) pozorované u nemocných s recidivou ŽTE (17). Cílem účinné taktiky ke snížení incidence a komplikací ŽTE, včetně její rekurence, může být do budoucna jen individualizovaná prevence. Samotné onemocnění je však považováno za onemocnění multifaktoriální (18) s mnoha získanými, ale také s dědičnými rizikovými faktory (19) a s rozdílným výskytem mezi jednotlivými etniky (20). Familiární výskyt ŽTE byl sice popsán již v roce 1905 Briggsem, ale teprve když Dahlbäck v roce 1993 popsal rodinný výskyt rezistence na aktivovaný protein C bylo jasné, že mezi rizikové faktory ŽTE budou rovněž řazeny i genetické faktory (citováno dle 19). Cílem tohoto článku je podat přehled o vývoji poznatků o dědičných trombofiliích v evropské populaci, které se podílejí v etiopatogenezi ŽTE a jejich využití v klinické praxi. Klasické trombofilie Trombofilie je definována jako získaná nebo dědičná dispozice k hyperkoagulaci, která vede ke zvýšenému riziku trombogeneze. Mannuci a spol. (20) mezi tzv. klasické trombofilie zahrnují dědičný deficit, nebo dysfunkci přirozených inhibitorů koagulace antitrombinu, proteinu C a proteinu S, rezistenci na aktivovaný protein C při mutaci faktoru V Leiden (rs6025) a mutaci faktoru II protrombinu (protrombin G20210A, rs1799963). K nim jsou zařazeny i krevní skupiny AB0 systému, kde osoby s nálezem antigenu A nebo B, jejichž skupina je označována jako „non O“, mají vyšší hladinu von Willebrandova faktoru (vWF) a F VIII než osoby s krevní skupinou 0. 1. Deficit nebo dysfunkce antitrombinu (dále AT) Dědičný deficit AT byl popsán Egebergem již v roce 1965 (21). Nevyskytuje se často, v populaci jen asi u 0,02 % osob, ale výše rizika vzniku ŽTE je zde vysoká. Odhadem je toto riziko u osob s deficitem AT asi 10× vyšší než u osob s jeho normální hladinou. U pacientů s hlubokou žilní trombózou je pak deficit AT nacházen asi v 1 % případů. Rozeznávají se 2 typy: Deficit AT I. typu s redukcí funkce i antigenu AT a deficit AT II. typu, kde je prokazován jen funkční defekt. Tento II. typ deficitu AT se pak dále dělí do 3 podskupin. Na tzv. RS typ s mutacemi, které vedou k jeho dysfunkci v reaktivním místě (RS), HBS typ s mutacemi, které způsobí dysfunkci vazby AT s heparinem (HBS) a PE typ s mutacemi vyvolávající pleiotropní efekt. Gen AT (SERPINC1) je lokalizován na 1. chromozomu (q23–25), má 7 exonů a 6 intronů. Dosud bylo popsáno asi 90 mutací AT. 2. Deficit nebo dysfunkce proteinu C (dále PC) Kongenitální deficit PC byl u nemocných s ŽTE byl poprvé popsán Griffinem a spol. v r. 1981 (22). Zatím je známo asi 160 mutací genu PC (PROC), z nichž některé mohou být i klinicky němé. U osob s deficitem PC má být riziko žilní trombózy opět asi 10× zvýšeno. V populaci je deficit PC nalézán u asi 0,2–0,4 % osob a u 3 % nemocných s ŽTE. V počátku léčby dikumarolovými antikoagulancii se může projevit paradoxní trombotizací, která je spojena s ischemickou nekrózou kůže (tzv. dikumarolová nekróza). 3. Deficit, nebo dysfunkce proteinu S (dále PS) Dědičný deficit PS byl poprvé popsán v Schwarzem a spol. v roce 1984 (23). Je nalézán u asi 1–5 % nemocných se žilní trombózou. PS se účastní inhibice koagulace jako neenzymatický kofaktor v systému aktivovaného PC (APC), kde zvyšuje jeho schopnost degradovat aktivované F Va a F VIIIa. Inhibice F VIIIa s APC však vyžaduje nejen zapojení aktivovaného PS, ale i funkčnost FV, který zde de facto spolupůsobí jako kofaktor APC. Za normálních okolností se v plazmě 70 % PS vyskytuje ve vázané formě s bílkovinným nosičem C4 složky komplementu (C4BP). Deficit PS je možné dělit na 3 různé subtypy. I. typ deficitu PS je charakterizován poklesem jak antigenu PS, tak funkční aktivity. II. typ deficitu PS způsobí dysfunkci inhibice koagulace, ale hladinu antigenu PS má normální. III. typ deficitu PS je spojen jen s nižší hladinou volného PS v krevní plazmě. Relativně často se ještě vyskytuje varianta zvaná PS Heerlen (S460P), která je vyvolána mutací genu PS (PROS 1). Ta způsobí, že nedochází ke glykosylaci v místě 458 N‑konce molekuly PS. Je řazena k III. typu deficience PS a v populaci se vyskytuje u asi 0,5–0,8 % osob. Způsobí pokles hladiny volného PS, danou vyšší afinitou PS Heerlen k C4BP (24). 4. Mutace FV Leiden (dále FVL) Poprvé byla popsána v roce Bertinou a spol v r. 1994 (25). Vyvolává rezistenci na aktivovaný protein C a podle místa objevu se nazývá Leidenská. Při syntéze FV zde dochází k záměně aminokyseliny argininu v pozici 506 za glutamin (rs 6025), která způsobí, že FVL je rezistentní vůči štěpení aktivovaným proteinem C. K trombofilii přispívá i to, že tato mutace FVL není způsobilá podílet se spolu s PS na inaktivaci aktivovaného F VIIIa. K dalším genetickým mutacím FV se také řadí tzv. haplotyp HR2. Je způsoben mutací A4070G v exonu 13 genu FV, který způsobí záměnu His (R1 alela) za Arg (R2 alela) v místě 1299 B
HLAVNÍ TÉMA Dnešní pohled na dědičné trombofilie 490 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz domény. Tato záměna je odpovědna za snížení hladiny FV, kdy pokles k 20 % normálu způsobí mimo jiné i rezistenci na aktivovaný protein C. Syndrom APC rezistence se projevuje sklonem k žilním, méně často k arteriálním trombózám. U nositelů FVL sice vzniká až 7× vyšší riziko hluboké žilní trombózy a 4–5× větší riziko její rekurence, ale u osob s heterozygotní formou dochází k trombózám patrně jen tehdy, když se k tomuto defektu přidruží i další rizika. Těmi jsou např. pooperační stav, léčba estrogeny, patologické těhotenství, obezita, imobilizace aj. Vzniklé žilní trombózy zde také většinou nejsou provázeny plicní embolií (tzv. FV Leiden paradox). 5. Mutace genu protrombinu F2 20210 G→A (dále mFII) Způsobí ji bodová mutace v 3–UTR (v nepřepisované oblasti) mRNA protrombinu (26), která u postižených jedinců vyvolá zvýšení produkce protrombinu (> 130 %), a tím i dispozici ke srážení krve. Výskyt mFII (rs1799963) se v populaci pohybuje mezi 1–2 %. U nemocných s již vzniklou žilní trombózou je pak mutace protrombinu zjišťována asi v 6 %. U heterozygotních nositelů mFII se riziko vzniku žilní trombózy zvyšuje asi 2–3krát. Podle výše rizika ŽTE byly dosud osoby s nálezy deficitů AT, PC anebo PS řazeny do skupiny trombofilií s vysokým rizikem a nosiči FVL nebo mFII do skupiny trombofilií s nízkým rizikem ŽTE (9). Původní odhady o vysokém, až 5–10. násobném zvýšení rizika ŽTE u deficitů AT, PC a PS však byly zjištěny v rodinných studiích u osob se sníženou hladinou v krevní plazmě. Podle Manderstena a spol. (27) je ale jejich genetické riziko ŽTE mnohem nižší. V kohortě 29 387 dospělých osob (60 % žen) středního až staršího věku (od 41 do 73 let) provedli sekvenaci jejich exomů a zjistili, že genetické riziko 68 variant genů PROC, PROS1 a SERPINC1 dosahovalo úrovně ohrožení ŽTE (hazard ratio, dále HR) 1,6. To se již příliš nelišilo od nálezu u nosičů heterozygotní varianty FVL (HR 1,8) a mFII (HR 1,6). Dalším zajímavým nálezem bylo, že výskyt klasických trombofilií představuje riziko vzniku ŽTE i pro lidi starší nebo středního věku. Celogenomové asociační studie (dále GWAS, z angl. genome‑wide association study) Od roku 2008 začaly být nově publikovány výsledky studií, které již zahrnovaly vyšetření desítek až stovek tisíc známých jednonukleotidových polymorfismů (dále SNP, z angl. single nucleotide polymorfism) v kohortách několika tisíců jedinců, kteří prodělali ŽTE, a kontrolních osob, které ŽTE neměly. K tomuto účelu již byla použita nová vyšetřovací technologie, nazvaná DNA microarray, nebo také analýza genové exprese s DNA čipy (28). V současnosti jsou tyto DNA čipy vyráběny již průmyslově různými firmami jako Agilent Technologies™, Illumina™ aj. Pro grafický výstup GWAS je po statistickém vyhodnocení vytvářen tzv. „Manhattanský graf“, kde každá tečka představuje SNP, osa x ukazuje chromozomy, kde se nachází každý SNP, a osa y ukazuje hodnotu SNP, který se váže k ŽTE. Přitom je pro korekci zvolena prahová hodnota významnosti (většinou odpovídající p < 5 × 10-8), která pak vydělí oblasti, kde se vyskytují důležité kauzální geny. Zároveň bývá v grafu barevně odlišen nově identifikovaný lokus, který je významně spjat s rizikem onemocnění. Prvá GWAS, analyzující spojitost více než 19 682 SNP ovlivňujících tvorbu koagulačních faktorů s ŽTE (29), byla publikována po sloučení výsledků studií provedených v různých evropských oblastech. Byly to studie LETS (vyšetření 443 osob s ŽTE a 453 kontrol v Holandsku) se studiem MEGA-1 (vyšetření souboru 1 398 pacientů s ŽTE a 1 757 kontrol) a MEGA-2 (vyšetření 1 314 pacientů s ŽTE a 2 877 kontrol) které byly provedeny ve Francii. Její výsledky byly v následných letech ještě konfirmovány s dalšími GWAS (30), které ale nepotvrdily dříve nalezenou spojitost ŽTE s některými SNP (GP6, CYP4V2 aj.). Při postupném zvyšování počtu detekovaných SNP a účastníků v nových GWAS (31) pak byly objeveny ještě další významné genetické asociace s ŽTE. Kritériem jejich výběru však již byl požadavek, aby alely spojované s ŽTE dosáhly při provedení GWAS statistické významností OR ≥ 1,2 (OR, odds ratio, poměr šancí). To mimo FVL, mFII a polymorfismů AB0 („non O“) splnily jen další nově objevené polymorfismy genu fibrinogenu gama (FGG) a genu F11 (31). Frekvenci uvedených rizikových alel spojených s výskytem ŽTE a jejich O.R., které byly zjištěny v registru Trombotického centra VFN Praha, uvádíme v tabulce č. 1. V roce 2019 pak byly publikovány ještě další dvě velké studie GWAS. Lindstrom a spol. (32) zde meta‑analyzovali nálezy 12 923 718 SNP u 30 234 pacientů s ŽTE a u 172 122 kontrol a celkem zjistili 34 nezávislých genetických asociací s ŽTE, z nichž 14 bylo popsáno nově. Klarin et al. (33) testovali s využitím dat z rozsáhlých studií Million Veteran Program a UK Biobank také asi 13 milionů variant sekvencí DNA v souboru 26 066 osob s ŽTE a u 624 053 kontrol a tyto nálezy dále ještě konfirmovali u 17 672 osob s ŽTE a u 167 295 kontrol. Identifikovali zde 22 nových replikovaných lokusů spojených s ŽTE a navíc prokázali i jejich určité spojitosti s arteriální trombogenezou. Další prováděná GWAS pak měla za cíl zjistit genetické vazby ŽTE nejen s polymorfismy genů koagulačních faktorů, ale také s geny dalších systémů, které se podílejí na trombogeneze. To je krevních destiček, zánětu, erytrocytů aj. Tab. 1. Frekvence rizikových alel spojených s výskytem ŽTE u osob z registru Trombotického centra VFN Praha Polymorfismus Databáze SNP (ID) Riziková alela Kontrolní soubor (n = 2637) Pacienti s ŽTE (n = 2630) Statistická významnost (χ‑test) OR Frekvence rizikové alely p hodnota FV Leiden Arg534GNL (rs6025) A 0,042 0,188 < 0,001 5,3011 Mutace protrombinu 20210 G > T (rs1799963) A 0,012 0,043 < 0,001 3,8012 Mutace FGG 10043 C > T (rs2066865) T 0,245 0,305 0,0019 1,3500 Mutace FXI 22771 C > T (rs2289252) T 0,396 0,472 < 0,001 1,3636 ABO („non O“) c.261 del G (rs8176719) G 0,412 0,565 < 0,001 1,8570
HLAVNÍ TÉMA Dnešní pohled na dědičné trombofilie | 491 / Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Jejich přehled je uveden B. Zöllerem et al. (34). Vedle GWAS prezentují i výsledky některých dalších genetických metod použitých k důkazu dědičnosti ŽTE, jako jsou transkriptomové asociační studie (TWAS) nebo sekvenování celého exomu (whole‑exome sequencing, WES) aj. Zmiňují zde i význam použití nových metod jako sekvenace nové generace (NGS) nebo techniky HighThroughput Nucleotide Sequencing (HTS), kterou nyní použili i olomoučtí výzkumníci Vrtel, Slavík et al. (35). Ty by totiž měly v blízké budoucnosti nabízet přesné genomické informace získané rychle a levně. Stávající GWAS totiž i přes zařazení milionů dalších SNP a zvyšování souboru vyšetřovaných osob zachycují mimo nálezu polymorfismů F2, F5, F11, FGG a v ABO („non O“) již jen většinou varianty s omezenou prediktivní sílou. Polygenní skóre rizika ŽTE Prokázat prediktivní význam i těch „méně významných“variant se však nakonec může podařit při statistickém výpočtu tzv. polygenního rizikového skóre (PRS). Prvé sdělení o komplexním využití zjištěných polymorfismů z GWAS k předpovědi rizika vzniku ŽTE publikovali de Haan HG et al. (35). Provedli poměrně jednoduchý výpočet, kdy k vytvoření rizikového skóre použili data z GWAS MARTHA, FARIVE a LETS. Dokázali, že čím více bylo nalezeno „rizikových“ SNP spojených s ŽTE, tím vyšší bylo skóre rizika vzniku žilní trombózy. Došli až k nálezu více než 20násobného rozdílu mezi jedinci, u kterých nebyla zjištěna ani jedna riziková alela, a těmi, u kterých bylo zjištěno všech 31 rizikových alel. Rozhodování o výši rizika zde pak ještě zkombinovali doplněním o tzv. negenetické rizikové skóre, které vytvořili na základě zjištění známých rizikových faktorů (chirurgický zákrok, hormonální kontracepce, těhotenství, hospitalizace a cestování). Tím odhad pravděpodobnosti vzniku ŽTE ještě navýšili. K podobným výsledkům však místo vyšetření všech uvedených 31 SNP nakonec docházejí i při použití 5 nejdůležitějších z nich, to je polymorfismů F2, F5, F11, FGG a ABO. Stanovení těchto 5 nejdůležitějších polymorfismů se pak ještě osvědčilo při stanovení skóre rizika rekurence ŽTE (36). V případě nálezu 5 mutací bylo zjištěno, že po prodělané HŽT může během dalších 6 let dojít k opakování ŽTE u až 20,3 % vyšetřených osob. V současné době se však ke kombinovanému výpočtu PRS používají již mnohem složitější statistické metody, zejména Coxův regresní model proporcionálních rizik. Ten k výpočtu PRS použili i Kolin et al. (37), kdy hodnotili výši rizika ŽTE z nálezu 36 rizikových SNP. Mezi ně zařadili i „méně významné“ varianty získané po provedení GWAS, ve které použili genetická data a údaje o výskytu klinických rizikových faktorů (vyšší věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rakovina, kouření a zlomeniny končetin), která převzali z database UK Biobank (ta zahrnuje 502 536 účastníků). Účastníci studie měli signifikantně zvýšené riziko ŽTE, pokud byli vystaveni jak vysokému klinickému riziku ŽTE (vypočtený poměr proporciální úrovně ohrožení, subhazard ratio (SHR) byl 4,37), tak i vysokému genetickému riziku ŽTE (SHR 3,02). Kombinovaný model, skládající se jak z klinických, tak i genetických složek pak pravděpodobnost určení rizika ŽTE ještě zvýšil. Autoři studie z toho vyvozují, že PRS mohou v populaci identifikovat ještě další jedince s rizikem vzniku ŽTE na které by se nepřišlo, pokud by k odhadu rizika byly použity pouze výsledky stanovení mutací s nálezy vyššího OR a mohou být použita k individualizované prevenci. Závěr Lákavé příležitosti stanovit PRS po genetickém vyšetření více mutací najednou se však dnes bohužel ujímají i některé komerčně zaměřené genetické laboratoře a za úplatu slibují jeho výpočet pro určení rizika dispozice k různým závažným chorobám, včetně ŽTE. Domníváme se však, že mnohačetné stanovení i „méně rizikových“ SNP a poté výpočet PRS k volbě individualizované prevence ŽTE je zatím třeba posuzovat mnohem střízlivěji. Byly totiž již popsány rozdílné závěry z PRS stanovených po vyšetření osob s několika závažnými chorobami (s rakovinou prsu, hypertenzí nebo s demencí), a to i přes použití kontrolovaných dat z uváděné UK Biobanky (38). Důvodem k opatrné skepsi je také kritizovaná nejednotnost matematických modelů používaných k výpočtu PRS a nedostatek jejich standardizace a kontroly (39). Do jejich dořešení by tedy mělo být vyšetřování velkého množství SNP najednou a stanovení PRS stále jen předmětem vědeckého výzkumu. Vypracováno za podpory vědeckých projektů Ministerstva zdravotnictví ČR No.: NT 11176-5 a RVO VFN 64 165 a zkráceně předneseno jako Čepelákova přednáška dne 18. 11. 2021 na 8. národním kongresu ČSTH, Praha. LITERATURA 1. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98(4):756-64. 2. Heit JA, Spencer FA, White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):3-14. 3. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to the global disease burden. J Thromb Haemost 2014;12(10):1580-90. 4. Bell EJ, Lutsey PL, Basu S et al. Lifetime risk of venous thromboembolism in two cohort studies. Am J Med. 2016;129 339: e19-e26 5. Arnesen, CAL, Veres K, Horváth‑Puhó E et al. Estimated lifetime risk of venous thromboembolism in men and women in a Danish nationwide cohort: impact of competing risk of death. Eur J Epidemiol. 2022;37:195-203. 6. Heit JA, Ashrani A, Crusan DJ et al. Reasons for the persistent incidence of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2017;117(2):390-400. 7. Lo Re V 3rd, Dutcher SK, Connolly JG et al. Association of COVID-19 vs influenza with risk of arterial and venous thrombotic events among hospitalized patients. JAMA 2022; 328(7):637-651. 8. Malas MB, Naazie IN, Elsayed N et al. Thromboembolism risk of COVID-19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta‑analysis. EClinicalMedicine 2020;29:100639. 9. Hirnerová J, Karetová D, Malý R et al. Akutní žilní trombóza: současný stav prevence, diagnostiky a léčby (aktualizovaná verze 2020). Doporučený postup České angiologické společnosti. Available from: http://www.angiology.cz. 10. Rokyta R, Hutyra M, Jansa P. Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro diagnostiku a léčbu akutní plicní embolie, verze 2019. Stručný přehled vypracovaný Českou kardiologickou společností. Cor Vasa. 2020;62:154-182. 11. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022; DOI:10.1093/eurheartj/ehac237. 12. Klok FA, Ageno W, Ay C et al. Optimal follow‑up after acute pulmonary embolism: a position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function, in collaboration with the European Society of Cardiology Working Group on Atherosclerosis and Vascular Biology, endorsed by the European Respiratory Society. Eur Heart J. 2022;43(3):183-189.
HLAVNÍ TÉMA Dnešní pohled na dědičné trombofilie 492 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2022;68(8):488-492 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz 13. Kyrle PA, Kammer M, Eischer L et al. The long‑term recurrence risk of patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study. J Thromb Haemost. 2016;14(12):2402-2409. 14. Jiménez D, Díaz G, Marín E et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with unprovoked symptomatic deep vein thrombosis and asymptomatic pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2006;95(3):562-566. 15. Kearon C. Extended anticoagulation for unprovoked venous thromboembolism: a majority of patients should be treated. J Thromb Thrombolysis. 2011;31(3):295-300. 16. Barco S, Corti M, Trinchero A et al. Survival and recurrent venous thromboembolism in patients with first proximal or isolated distal deep vein thrombosis and no pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1436-1442. 17. Rosendaal F. Venouds thrombosis: a multicausal disease. Lancet. 199;353:1167-1173. 18. Margaglione M, Grandone E. Population genetics of venous thromboembolism. A narrative review. Thromb Haemost. 2011;105(2):221-31. 19. Zöller B, Li X, Ohlsson H et al. Family history of venous thromboembolism as a risk factor and genetic research tool. Thromb Haemost. 2015;114(5):890-900. 20. Mannucci PM, Franchini M. Classic thrombophilic gene variants. Thromb Haemost. 2015;114(5):885-9. 21. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb.Diath. Haemorrh 1965;13:516-530. 22. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981;68:1370-1373. 23. Schwartz, HP, Fisher M, Hopmeier P et al. Plasma protein S deficiency in familal thrombotic disease. Blood. 1984;64:1297-1300. 24. Giri TK, Yamazaki T, Sala N et al. Deficient APC‑cofactor activity of protein S Heerlen in degradation of factor Va Leiden: a possible mechanism of synergism between thrombophilic risk factors. Blood. 2000;96:523-531. 25. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369:64-67. 26. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH et al. A common genetic variation in the 3’- untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-3703. 27. Manderstedt E, Lind‑Halldén C, Halldén C et al. Classic thrombophilias and thrombotic risk among middle‑aged and older adults: a population‑based cohort study. J Am Heart Assoc. 2022;11(4): e023018. DOI: 10.1161/JAHA.121.023018. 28. Manolio TA:Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363:166-76. 29. Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008; 299:1306-1314. 30. Trégouët DA, Heath S, Saut N et al. Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach. Blood 2009;113(21):5298-5303. 31. Tang W, Teichert M, Chasman DI et al. A genome‑wide association study for venous thromboembolism: the extended cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium. Genet Epidemiol. 2013;37(5):512-521. 32. Lindström S, Wang L, Smith EN et al. Genomic and transcriptomic association studies identify 16 novel susceptibility loci for venous thromboembolism. Blood. 2019;134 (19):1645-1657. 33. Klarin D, Busenkell E, Judy R et al. Genome‑wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease. Nat Genet. 2019;51(11):1574-1579. 34. Zöller B, Svensson PJ, Dahlbäck B et al. Genetic risk factors for venous thromboembolism. Expert Rev Hematol. 2020;13(9):971-981. 35. Vrtel P, Slavik L, Vodicka R et al. Detection of unknown and rare pathogenic variants in antithrombin, protein C and protein S deficiency using high‑throughput targeted sequencing. Diagnostics (Basel) 2022;12(5):1060. DOI: 10.3390 /diagnostics12051060. 36. de Haan HG, Bezemer ID, Doggen CJ et al. Multiple SNP testing improves risk prediction of first venous thrombosis. Blood. 2012;120(3):656-663. 37. van Hylckama Vlieg A, Flinterman LE, Bare LA et al. Genetic variations associated with recurrent venous thrombosis. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(6):806-13. 38. Kolin DA, Kulm S, Elemento O. Prediction of primary venous thromboembolism based on clinical and genetic factors within the U.K. Biobank. Sci Rep. 2021;11(1):21340. Erratum in: Sci Rep. 2021;11(1):23364. 39. Clifton L, Collister JA, Liu X et al. Assessing agreement between different polygenic risk scores in the UK Biobank. Sci Rep. 2022;12(1):12812. 40. Choi SW, Mak TS, O‚Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-2772. Vnitřní lékařství Předplatné časopisu Už máte předplaceno? ROČNÍK 69 2023 OBJEDNÁVEJTE www.casopisvnitrnilekarstvi.cz predplatne@solen.cz SUPPLEMENTA A ODBORNÉ PUBLIKACE TIŠTĚNÝ ČASOPIS 8 čísel / rok ROZŠÍŘENÁ E VERZE na www.casopisvnitrnilekarstvi.cz FANDÍME MLADÝM LÉKAŘŮM, a proto předplatitelé do 35 let získají 50% SLEVU Spojili jsme sí ly Interní medicína pro praxi a Vnitřní lékařství pod jednou hlavičkou diabetologie pro praxi 26. 1. 2023 HOTEL FLORA, OLOMOUC 1. S předplatným časopisu Vnitřní lékařství na rok 2023 získáte nárok na 50% slevu z registračního poplatku na nový kongres Diabetologie pro praxi (26. 1. 2023 v Olomouci). www.diabetologiepropraxi.cz
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=